SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immune-suppressive osteoblastic niches

SCUBE2通过调节免疫抑制性成骨细胞介导乳腺癌的骨转移

Cell Res. 2023 May 4.

doi: 10.1038/s41422-023-00810-6.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37142671/

Abstract

雌激素受体（ER）阳性乳腺癌是一种具有较低远处器官转移风险的亚型。然而，骨复发在乳腺癌中更容易发生。这种亚型特异性的器官特异性机制仍不清楚。在这里，我们展示了一个ER调控的分泌蛋白SCUBE2有助于乳腺癌的骨转移。单细胞RNA测序分析揭示了早期骨转移微环境中SCUBE2促使成骨细胞的富集。SCUBE2促使肿瘤膜锚定的SHH释放，以激活间充质干细胞中的Hedgehog信号通路，从而促进成骨细胞分化。成骨细胞沉积胶原蛋白通过抑制LAIR1信号抑制NK细胞，促进肿瘤定植。SCUBE2的表达和分泌与人类肿瘤的成骨细胞分化和骨转移相关。靶向Hedgehog信号通路的Sonidegib和靶向SCUBE2的中和抗体均可在多种转移模型中有效抑制骨转移。总之，我们的发现为乳腺癌转移中的骨偏好提供了机制性解释，并提供了新的转移治疗方法。

Therapeutic blocking of VEGF binding to neuropilin-2 diminishes PD-L1 expression to activate antitumor immunity in prostate cancer

治疗性阻断VEGF与NRP2的结合通过降低PD-L1表达激活前列腺癌中的抗肿瘤免疫

Sci Transl Med. 2023 May 3; 15 (694) : eade5855.

doi: 10.1126/scitranslmed.ade5855.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37134151/

Abstract

前列腺癌对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应较差，且有充分证据表明，必须抑制程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达以激活抗肿瘤免疫。在这里，我们发现神经纤毛蛋白2（NRP2），作为肿瘤细胞上的血管内皮生长因子（VEGF）受体，是激活前列腺癌抗肿瘤免疫的一个有吸引力的靶标，因为VEGF-NRP2信号是维持PD-L1表达的重要因素。NRP2耗竭增加了体外T细胞激活。在对ICI耐药的前列腺癌小鼠模型中，使用小鼠特异性的抗NRP2单克隆抗体（mAb）抑制VEGF与NRP2的结合，与抗PD-L1 mAb和对照免疫球蛋白G相比，导致了肿瘤的坏死和消退。这种疗法还降低了肿瘤PD-L1表达，增加了浸润性CD8+ T细胞的数量，并诱导了IFN-γ产生。我们证明了一种新型抗NRP2 mAb（MABN217）可以阻断人类VEGF与NRP2的结合，并在多种前列腺癌细胞系中抑制VEGF诱导的PD-L1表达。在对抗PD-1治疗耐药的前列腺癌患者肿瘤组织切片中，MABN217也可以恢复T细胞活性。总之，这些数据支持在前列腺癌中使用抗NRP2疗法以增强抗肿瘤免疫。

Fusobacterium nucleatum-derived succinic acid induces tumor resistance to immunotherapy in colorectal cancer

Fusobacterium杆菌来源的琥珀酸诱导了结直肠癌对免疫治疗的耐药性

Cell Host Microbe. 2023 Apr 27;S1931-3128(23)00161-0.

doi: 10.1016/j.chom.2023.04.010.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37130518/

Abstract

使用抗PD-1单克隆抗体（mAb）的免疫检查点阻断治疗是治疗结直肠癌（CRC）的一种方法。然而，一些患者对PD-1阻断治疗仍然没有反应。肠道菌群已被认为与免疫治疗耐药性有关，但其机制尚不清楚。我们发现，对免疫治疗无反应的转移性结直肠癌患者具有更多的Fusobacterium杆菌和琥珀酸。来自低F. 杆菌反应者的粪便菌群转移可使小鼠对抗PD-1 mAb敏感。从机制上讲，F. 杆菌来源的琥珀酸抑制了cGAS-干扰素-β途径，从而通过限制CD8+ T细胞在体内肿瘤微环境（TME）中的迁移来减弱抗肿瘤反应。用抗生素甲硝唑处理可降低肠道F. nucleatum丰度，从而降低血清琥珀酸水平，并重新使肿瘤对体内免疫治疗敏感。这些发现表明，F. 杆菌和琥珀酸诱导了肿瘤对免疫治疗的耐药性，为CRC中的菌群-代谢物-免疫的相互作用提供了新的思路。

Keywords:

Fusobacterium杆菌；cGAS-IFN-β途径；结直肠癌；免疫治疗；琥珀酸。

Immune mechanisms of toxicity from checkpoint inhibitors

免疫检查点抑制剂产生毒性的免疫机制

Trends Cancer. 2023 Apr 26;S2405-8033(23)00058-4.

doi: 10.1016/j.trecan.2023.04.002.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37117135/

Abstract

在过去的十年里，免疫治疗改变了癌症治疗的格局。抑制免疫检查点蛋白如CTLA-4、PD-1和PD-L1的抑制剂能够在一部分转移性疾病患者中诱导持久缓解。然而，这些治疗可能受到影响器官系统的炎症性毒性的限制，某些情况下甚至可能危及生命。在理解这些毒性的驱动因素以及有效管理策略方面已取得了相当大的进展。进一步研究驱动毒性的分子和细胞机制将有助于更好地预测毒性并开发优化治疗策略，避免干扰抗肿瘤免疫。在本综述中，我们讨论了目前对免疫检查点抑制剂（ICI）炎症性毒性的认识，并提出了针对这些毒性的最佳治疗策略。

Keywords:

癌症免疫治疗；检查点阻断；免疫检查点抑制剂；免疫相关不良事件；炎症性毒性。

Spatially resolved multi-omics single-cell analyses inform mechanisms of immune-dysfunction in pancreatic cancer

胰腺癌免疫功能障碍机制的空间单细胞多组学解析

Gastroenterology. 2023 May 30;S0016-5085(23)00810-7.

doi: 10.1053/j.gastro.2023.05.036.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37263303/

Abstract

背景与目的：胰腺导管腺癌（PDAC）是一种治疗难度极大的恶性肿瘤，尽管在其他实体恶性肿瘤中免疫治疗效果良好，但对PDAC的治疗干预仍然困难。因此，我们迫切需要更深入了解PDAC的免疫微环境。本研究旨在使用空间解析的多模态单细胞方法，揭示PDAC免疫微环境的详细视图。

方法：我们使用单细胞RNA测序、空间转录组学、多重免疫组化和质谱细胞术，对未经治疗的PDAC肿瘤及其相邻正常胰腺组织中的免疫成分，以及系统循环中的免疫成分进行分析。我们确定了免疫特征与预后的关联，并对PDAC和肺腺癌（LUAD）的免疫微环境进行了单细胞水平的汇总分析。

结果：我们提供了一个空间解析的精细地图，展示了PDAC的免疫景观。我们证实了CD8 T细胞的耗竭表型和髓样细胞的免疫抑制特征，并突显出在PDAC中可能被低估的免疫亚群。这些亚群与相邻正常区域内的免疫细胞群有所不同，特别是CD4 T细胞亚群和NKT细胞，它们处于终末耗竭状态并具有调节表型。我们还发现，PDAC和LUAD的免疫表型存在差异，PDAC中存在极度免疫抑制的亚型，以及独特的免疫检查点组成。

结论：我们的研究揭示了PDAC中多层次的免疫功能障碍，并呈现了PDAC和LUAD免疫景观的整体视图。这为功能研究和PDAC中具有治疗潜力的靶点探索提供了全面的资源。

Keywords:

肺癌；胰腺癌；单细胞多组学；肿瘤免疫学。

Spatially resolved multi-omics highlights cell-specific metabolic remodeling and interactions in gastric cancer

空间多组学解析胃癌中特异性细胞代谢重塑及相互作用

Nat Commun. 2023 May 10;14(1):2692.

doi: 10.1038/s41467-023-38360-5.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37164975/

Abstract

描绘肿瘤代谢重塑及其与周围非肿瘤细胞的空间交流可以从根本上提高我们对肿瘤生物学的理解，促进先进治疗策略的设计。在这里，我们提出了一种将质谱成像为基础的空间代谢组学和脂质组学与基于微阵列的空间转录组学相结合的方法，以层次化地可视化胃癌样本中的肿瘤内代谢异质性和细胞代谢相互作用。肿瘤相关的代谢重编程在代谢-转录水平上被成像，代谢物、脂质、基因在代谢途径中被连接并在异质性癌组织中共同定位。来自空间多组学方法的整合数据一致性地识别复杂肿瘤微环境中的细胞类型和分布，以及一个免疫细胞为主导的“肿瘤-正常界面”区域，肿瘤细胞接触相邻组织具有独特的转录特征和显著的免疫代谢改变。我们绘制组织分子结构的方法提供了肿瘤内异质性的高度整合画像，并在系统层面改变了对癌症代谢的理解。

PD-L1 checkpoint blockade promotes regulatory T cell activity that underlies therapy resistance

PD-L1检查点阻断通过促进调节性T细胞活性导致治疗耐受

Sci Immunol. 2023 May 19;8(83):eabn6173.

doi: 10.1126/sciimmunol.abn6173.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37205768/

Abstract

尽管免疫检查点阻断（ICB）在临床上取得了成功，但在某些类型的癌症中，大多数癌症患者对ICB的反应并不理想。此外，在最初对ICB有效的患者中，这种成功往往是短暂的，因为他们随后会发展出对ICB的耐受。目前对于ICB的初级或次级耐药机制尚未完全了解。在这里，我们发现在αPD-L1治疗耐受的实体瘤小鼠中，调节性T细胞（Treg细胞）的激活优先进行且抑制能力增强。Treg细胞的消耗可以逆转对αPD-L1的耐受，并伴随效应T细胞的扩增。此外，我们发现，在接受ICB治疗的皮肤癌患者以及非小细胞肺癌患者中，肿瘤浸润的Treg细胞上调了一个抑制性基因转录程序，这与治疗反应的缺失相关。在肺癌和间皮瘤患者的外周血中，尤其是在非应答者中，也观察到αPD-1/PD-L1诱导的PD-1+ Treg细胞激活。综合这些数据表明，αPD-1和αPD-L1的治疗释放了Treg细胞的免疫抑制作用，导致治疗耐受，这表明针对Treg细胞的治疗是提高治疗效果的重要辅助策略。

Type I interferon response in astrocytes promotes brain metastasis by enhancing monocytic myeloid cell recruitment

星形胶质细胞的I型干扰素反应通过增强单核髓系细胞募集促进脑转移

Nat Commun. 2023 May 6;14(1):2632.

doi: 10.1038/s41467-023-38252-8.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37149684/

Abstract

癌症转移到大脑是一个严重的临床问题。转移是侵袭癌细胞与微环境之间相互作用的结果。在这里，我们证明癌症激活的星形胶质细胞在脑转移病灶中创造了一个持续的低水平激活的I型干扰素（IFN）微环境。我们进一步证实星形胶质细胞中的IFN反应促进了脑转移。从机制上讲，星形胶质细胞中的IFN信号激活C-C 激动剂趋化因子配体2（CCL2）的产生，进一步增加了单核细胞样髓系细胞的招募。在临床脑转移样本中证实了CCL2与单核髓系细胞之间的相关性。最后，通过基因或药物抑制CCR2可有效减少脑转移。我们的研究阐明了尽管IFN反应被认为具有抗肿瘤效应，但在大脑中I型IFN具有促转移作用。此外，这项工作扩展了我们对癌症激活的星形胶质细胞和脑转移中免疫细胞之间相互作用的理解。

Hypoxia-inducible factor orchestrates adenosine metabolism to promote liver cancer development

缺氧诱导因子调控腺苷代谢以促进肝癌发展

Sci Adv. 2023 May 5;9(18):eade5111.

doi: 10.1126/sciadv.ade5111.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37146141/

Abstract

缺氧诱导的腺苷在肿瘤微环境（TME）中产生免疫抑制作用，并降低免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。我们发现，缺氧诱导因子1（HIF-1）通过两个步骤调控肝细胞癌（HCC）中的腺苷外排。首先，HIF-1激活转录抑制因子MXI1，抑制腺苷激酶（ADK），导致腺苷不能磷酸化为腺苷单磷酸。这导致缺氧癌细胞中腺苷的积累。其次，HIF-1转录激活等渗核苷转运蛋白4，将腺苷泵入HCC的间质空间，提高细胞外腺苷水平。多种体外实验展示了腺苷对T细胞和髓样细胞的免疫抑制作用。体内敲除ADK使肿瘤内免疫细胞偏向促肿瘤，促进肿瘤进展。在治疗上，腺苷受体拮抗剂与抗PD-1的联合治疗延长了HCC患者小鼠的生存时间。我们阐明了缺氧在建立腺苷介导的免疫抑制TME中的双重作用，并提供了一种可能的治疗方法，与HCC中的ICIs协同作用。

Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer

JAK-STAT信号通路的认知演变：自身免疫性疾病和癌症

Signal Transduct Target Ther. 2023 May 19;8(1):204.

doi: 10.1038/s41392-023-01468-7.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37208335/

Abstract

Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子通路（JAK-STAT）是一种进化保守的跨膜信号转导机制，使细胞能够与外部环境进行通信。各种细胞因子、干扰素、生长因子和其他特异性分子激活JAK-STAT信号传导，驱动一系列生理和病理过程，包括增殖、代谢、免疫应答、炎症和恶性转化。失调的JAK-STAT信号传导及相关基因突变与免疫激活和癌症进展密切相关。对JAK-STAT通路的结构和功能的了解已经导致了多种药物的开发和批准，用于疾病的临床治疗。目前，已开发出的药物主要针对JAK-STAT通路，通常分为三个亚型：细胞因子或受体抗体、JAK抑制剂和STAT抑制剂。新型药物也继续在临床前和临床研究中开发和测试。每种药物的有效性和安全性在投入临床应用之前也需要进一步的科学试验来证实。在这里，我们回顾了目前对JAK-STAT信号通路的基本组成和功能的理解。我们还讨论了关于JAK-STAT相关致病机制的认知进步；针对各种疾病（尤其是免疫性疾病和癌症）的靶向JAK-STAT治疗；新开发的JAK抑制剂；以及该领域目前面临的挑战和发展方向。

Macrophages in immunoregulation and therapeutics

巨噬细胞在免疫调节和治疗中的作用

Signal Transduct Target Ther. 2023 May 22;8(1):207.

doi: 10.1038/s41392-023-01452-1.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37211559/

Abstract

巨噬细胞是先天免疫系统中的重要组成部分，存在于多种组织、多个体腔和黏膜表面周围，可以针对许多病原体和癌症进行宿主防御。巨噬细胞具有二元M1/M2巨噬细胞极化设置，通过内在信号级联在一系列免疫任务中发挥核心作用，因此必须进行精确调节。然而，关于巨噬细胞信号和免疫调节的许多关键问题尚有待揭示。此外，随着对肿瘤相关巨噬细胞生物学的理解取得重大进展，它们在临床上的重要性正变得越来越广泛。作为肿瘤微环境的一个组成部分，巨噬细胞在调节多种过程中发挥作用，包括血管生成、细胞外基质转化、癌细胞增殖、转移、免疫抑制以及对化疗和检查点阻断免疫治疗的抵抗。在这篇综述中，我们讨论了巨噬细胞极化和信号传导、应激和调控、代谢信号通路、线粒体和转录以及表观遗传调控方面的免疫调节。此外，我们还扩展了对巨噬细胞在细胞外陷阱中的认识，以及自噬和衰老在调节巨噬细胞功能中的重要作用。此外，我们还讨论了巨噬细胞介导的自身免疫性疾病和肿瘤发生的免疫调节的最新进展。最后，我们讨论了针对巨噬细胞的靶向治疗，以描绘出健康和疾病治疗策略的潜在靶点。

Insights from a 30-year journey: function, regulation and therapeutic modulation of PD1

从30年的历程中获得的启示：PD1的功能、调控和治疗调节

Nat Rev Immunol. 2023 Apr 25.

doi: 10.1038/s41577-023-00867-9.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37185300/

Abstract

PD1最初于1992年被发现，为T细胞激活诱导细胞死亡相关的分子。在过去的30年中，人们发现PD1在避免过度激活诱导的细胞死亡和自身免疫性疾病中具有关键作用，而其抑制则可激活抗癌免疫。在这里，我们概述了从PD1的发现到其作为癌症免疫治疗突破性靶点的过程。我们描述了PD1的调控和功能，并探讨了PD1信号传导在设定T细胞激活阈值中的核心功能及发挥这种功能的机制，从而控制T细胞的增殖、分化、耗竭和代谢状态。这一阈值理论，结合对T细胞代谢的新见解和对免疫细胞受微生物群调控的更好理解，可以为开发高效联合治疗提供指导。此外，我们讨论了PD1靶向治疗后产生免疫相关不良事件的机制及其可能的治疗方法。

Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment

癌细胞来源的延胡索酸抑制肿瘤微环境中CD8+ T细胞的抗肿瘤能力

Cell Metab. 2023 May 5;S1550-4131(23)00171-7.

doi: 10.1016/j.cmet.2023.04.017.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37178684/

Abstract

在微环境中，代谢的变化能够显著地调节肿瘤的免疫敏感性，但是其潜在机制目前尚未完全清楚。本研究报告了延胡索酸水合酶（FH）缺失对肿瘤产生的影响，发现FH缺失的肿瘤可以抑制功能性CD8+ T细胞的激活、扩增和效力，同时增强恶性增殖能力。机制上来看，FH缺失导致肿瘤间质液中延胡索酸的积累，过量的延胡索酸可以直接使得ZAP70在C96和C102位点酮戊二酸化，从而抑制浸润CD8+ T细胞的活性，导致体内外CD8+ T细胞激活和抗肿瘤免疫应答受到抑制。此外，通过提高FH表达以降低延胡索酸含量，可以显著增强抗CD19 CAR T细胞的抗肿瘤效力。因此，这些发现揭示了延胡索酸在控制TCR信号中的作用，同时表明肿瘤微环境中延胡索酸的积累是CD8+ T细胞抗肿瘤功能的一个代谢障碍。潜在地，延胡索酸的耗竭可能成为肿瘤免疫治疗的一个重要策略。

Keywords:

CD8(+) T细胞激活; FH; ZAP70; 抗肿瘤免疫应答; 延胡索酸; 延胡索酸水合酶; 酮戊二酸化; 肿瘤微环境。

Mature tertiary lymphoid structures are key niches of tumour-specific immune responses in pancreatic ductal adenocarcinomas

胰腺导管癌中成熟的三级淋巴结结构是肿瘤特异性免疫应答的重要生态位

Gut. 2023 May 25;gutjnl-2022-328697.

doi: 10.1136/gutjnl-2022-328697.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37230755/

Abstract

目的：本研究旨在深入了解胰腺导管癌（PDAC）的免疫微环境，探讨T细胞和B细胞在三级淋巴结结构（TLS）中的分布与产生局部抗肿瘤免疫的相关性。

设计：我们使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、多色免疫荧光、微切割TLS基因表达谱以及体外实验等多种技术手段，对PDAC浸润T细胞和B细胞的功能状态和空间组织进行了表征。同时，我们使用来自8种癌症类型的scRNA-seq和sc T细胞受体测序数据集，对肿瘤浸润T细胞进行全癌症分析。最后，我们还使用来自癌症基因组图谱和PRINCE化疗免疫治疗试验的PDAC整体RNA-seq数据，评估了我们发现的临床相关性。

结果：我们发现PDAC的一部分患者具有完全发育的TLS，其中B细胞可以增殖并分化为浆细胞。这些成熟的TLS不仅支持T细胞活性，而且富集有肿瘤反应性T细胞。值得注意的是，我们证明了长期激活的肿瘤反应性T细胞可能通过产生B细胞趋化因子CXCL13充当TLS组织者，并暴露于成纤维细胞来源的TGF-β。在多种癌症类型中，我们还发现了高度相似的克隆扩增CXCL13+肿瘤浸润T细胞子集，进一步表明肿瘤抗原识别与B细胞在肿瘤微环境中受保护的枢纽之间存在着保守的联系。最后，我们证实了在接受不同化疗免疫治疗方案后生存时间较长的PDAC患者的预处理活检中，表达反映成熟TLS的基因特征。

结论：本研究提供了一个框架，深入理解与PDAC相关的TLS的生物学作用，并揭示了它们在指导未来免疫治疗试验患者筛选方面的潜力。

Keywords:

免疫应答；胰腺癌。

Ectocytosis renders T cell receptor signaling self-limiting at the immune synapse

细胞外囊泡使免疫突触上的T细胞受体信号自我限制

Science. 2023 May 26;380(6647):818-823.

doi: 10.1126/science.abp8933.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37228189/

Abstract

细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）通过T细胞受体（TCR）识别来消灭病毒感染和癌细胞。如何终止CTLs的信号传导并使其脱离以允许连续杀伤仍然是个谜。TCR激活触发免疫突触内的膜发生特化，包括产生二酰甘油（DAG），这是一种可以诱导负性膜曲率的脂质。我们发现，激活的TCRs在免疫突触中被排放到富含DAG的细胞外囊泡中，而不是通过内吞作用内化，这表明DAG可能有助于细胞外囊泡形成所需的向外突出。突出的细胞外囊泡被靶细胞直接内吞，从而终止TCR信号传导并同时使CTL从靶细胞脱离以允许连续杀伤。因此，细胞外囊泡使TCR信号传导具有自我限制性。

Endocytosis in cancer and cancer therapy

癌症和癌症治疗中的内吞作用

Nat Rev Cancer. 2023 May 22.

doi: 10.1038/s41568-023-00574-6.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37217781/

Abstract

内吞作用是一个复杂的过程，通过该过程，细胞表面蛋白、脂质和来自细胞外环境的液体被打包、排序并内化到细胞中。内吞作用也是药物进入细胞的一种机制。内吞作用有多种途径，决定了分子的命运，从溶酶体降解到循环回到质膜。在内吞途径中，分子转移的总速率和时间调控也与信号传导结果密切相关。这个过程依赖于一系列因素，如内在氨基酸动机和翻译后修饰。然而，在癌症中，内吞作用经常受到破坏。这些破坏会导致受体酪氨酸激酶在肿瘤细胞膜上的不适当保留、癌基因分子回收的变化、信号反馈回路的缺陷以及细胞极性的丧失。在过去的十年里，内吞作用已经成为营养清除、免疫监视、肿瘤免疫逃逸、肿瘤转移以及药物治疗递送的关键调节器。本综述总结并整合了这些进展，以便更好地理解癌症中的内吞作用。此外，我们还讨论了在临床上调控这些途径以改善癌症治疗的可能性。