杂志名称：Nature

发表日期：2023.11.15

DOI：10.1038/s41586-023-06733-x.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37968405/

影响因子：64.8

CD8⁺ 细胞毒性T细胞（CTLs）是抗肿瘤免疫的重要组成，并表现出固有的异质性，具有早期耗竭T细胞（Tpex）能够响应现有的免疫疗法而终末耗竭T细胞（Tex）则不能响应。CTLs分化背后的基因调控网络以及Tex细胞反应是否能被功能性地恢复活力尚未完全明了。我们在这里使用体内单细胞CRISPR筛选系统地绘制了因果性基因调控网络，并发现了CTLs分化的关键节点。首先，Tpex细胞从静止状态退出启动了对中间体的Tex细胞的连续分化。这个过程由IKAROS和ETS1差异性地调控，它们的缺失分别抑制和增强了与mTORC1相关的代谢活性。IKAROS缺失的细胞在免疫检查点阻断（ICB）之后累积为代谢静止的Tpex细胞群，具有有限的分化潜力。相反，针对ETS1的干预通过推动Tpex到中间体Tex的分化和代谢重塑，提高了抗肿瘤免疫和ICB的效力。机制上，TCF-1和BATF分别是IKAROS和ETS1的靶点。其次，RBPJ-IRF1轴推动了中间Tex到终末Tex细胞的分化。相应地，针对RBPJ的干预增强了Tex细胞向增殖状态的功能和表观遗传重编程，并提高了疗效和ICB的效力。总的来说，我们的研究揭示了推动Tpex细胞从静止状态退出和丰富增殖Tex细胞状态作为抗肿瘤效果的关键方式，并提供了一个整合细胞命运调控网络和可重编程功能决定因素的系统性框架。

这篇文章深入研究了T细胞在癌症中的命运调控网络，使用了体内单细胞CRISPR筛选的方法对细胞毒性T细胞（CTLs）在癌症中的行为进行了系统性的绘制。研究者发现了推动Tpex细胞从静止状态退出和促进Tex细胞进入增殖状态的关键方式，这些发现对于理解和改善抗肿瘤免疫有着重要的意义。

文章的创新性在于其在体内使用单细胞CRISPR筛选的方法，这是一种新颖强大的研究工具。通过这种方法，研究者得以深入了解T细胞在癌症中的行为，这一发现可能会改变我们对于癌症免疫治疗的理解。

此外，研究的意义还在于，它提供了一种可能的方法来改善癌症的免疫疗法。通过改变T细胞的状态，我们可能可以提高免疫疗法的效果，这对于癌症患者来说是一个非常有希望的研究方向。这项研究对于改变我们对癌症免疫治疗的理解并提高其效果具有深远的意义。

总的来说，这篇文章旨在揭示T细胞在癌症中的调控机制，其使用的研究方法新颖，发现的结果也有重大的临床应用潜力。不仅为我们理解T细胞在癌症中的行为提供了新的视角，也为癌症免疫治疗的改进提供了可能的路径。我们期待这些发现能够进一步丰富我们对癌症免疫的理解并推动免疫疗法的发展。

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