肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）存在于肿瘤微环境（TME）通常与患者的预后较差相关。然而，最近的研究和正在进行的临床试验表明，阻断 SIRPα 和 CD47 之间的相互作用的疗法可以诱导 TAMs 吞噬肿瘤细胞，从而带来治疗效果。

Gordon 等人开始探索可能调节 TME 中巨噬细胞功能的其他机制。鉴于已知巨噬细胞在某些感染情况下表达 PD-1，该团队想知道肿瘤中的巨噬细胞是否也如此。他们使用了小鼠结肠癌模型，发现约 50% 的肿瘤浸润巨噬细胞表达表面 PD-1，从而证实了他们的假设。

TAMs 通常分为炎症性“M1”或促肿瘤“M2”巨噬细胞。研究人员使用流式细胞术发现，尽管大多数 PD-1- TAMs 类似于 M1 细胞，但几乎所有 PD-1+ TAMs 都表达 M2 表型，这表明 PD-1 表达可能与促肿瘤特征有关。研究人员还注意到，PD-1+ TAM 群体只是在肿瘤移植后两周开始出现，并在肿瘤进展过程中逐渐积累。同样，在人类结肠癌样本中，肿瘤内 PD-1+ 巨噬细胞的频率随疾病分期增加，并与 M2 表型相关。PD-1+ TAMs 的时间依赖性增加是由于循环骨髓来源巨噬细胞定位于炎症性 TME，而不是来源于驻留免疫细胞的扩张，通过骨髓移植实验得到证实。

与 PD-1- 相比，PD-1+ TAMs 表现出改变的表达模式和形态。它们表达更多与 M2 相关的清道夫受体 CD206，较少的 MHC II 类，以及更多的 CD11c。染色的 PD-1+ TAMs 看起来很大且泡沫状，表明它们充满了空泡和/或脂质，电子显微镜证实，这种泡沫状外观至少部分是由于细胞质中未清除的吞噬物质和溶酶体的积累。

一系列体外和体内实验发现，与 T 细胞中的作用类似，TAMs 上的 PD-1 表达诱导了“耗竭”，并通过降低其吞噬肿瘤细胞的能力来限制激活的 TAMs 的效应功能。在缺乏适应性免疫系统的小鼠实验中证实，通过肿瘤中 PD-L1 敲除可以扭转 PD-1+ TAMs 吞噬能力下降的现象。肿瘤不表达 PD-L1 的小鼠在三周后肿瘤负担也减轻，与过表达 PD-L1 的肿瘤小鼠相比。

接下来，研究人员用 PD-1 或 PD-L1 阻断剂处理小鼠，观察到肿瘤生长显著减少。清除 TAMs 逆转了这种效应，表明 TAMs 在抗肿瘤效果中的直接作用。此外，研究人员将这些阻断剂与抗 CD47 免疫疗法（已在早期临床试验中进行测试）结合使用，以探究两种治疗类型如何相互作用。单独使用 PD-L1 和 CD47 阻断疗法可以等同地减小肿瘤体积，而两种疗法的结合显示出更大程度地减轻肿瘤负担和更大的生存获益趋势。

尽管通常认为 PD-1 轴阻断是针对 T 细胞的治疗，但在 B 细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞以及现在的肿瘤相关巨噬细胞上观察到的 PD-1 表达表明， PD-1 轴在免疫系统的先天和适应性部分都很重要。表达 PD-1 的细胞类型的广泛性可能解释了在 T 细胞活性可能受损的情况下PD-1/PD-L1 抑制的作用。