上期内容：肿瘤免疫学-第33章 免疫检查点抑制剂治疗癌症的副作用（上）

33.5 器官特异性免疫相关不良事件

在接受抗CTLA-4治疗的患者中，大约10%会出现显著的内分泌系统紊乱。尼伏单抗治疗的患者中，14%出现内分泌障碍，其中2%的患者经历了3-4级的严重事件。在联合免疫疗法中，不到5%的患者出现了3-4级的内分泌毒性反应。这些内分泌毒性通常涉及甲状腺、垂体或肾上腺的炎症，常因其表现为疲劳、恶心、头痛和视觉变化等非特异性症状而难以及时识别。

甲状腺毒性可能表现为甲状腺功能减退或亢进。在接受抗PD-1治疗的患者中，甲状腺功能亢进较为常见，通常与抑制的促甲状腺激素（TSH）相关，表现为游离甲状腺激素水平升高，症状轻微，需通过实验室检查来诊断。甲状腺功能亢进有时会转变为桥本氏甲状腺炎，伴随甲状腺功能减退。在抗CTLA-4治疗的患者中，无既往甲亢病史的桥本氏甲状腺炎更为常见，病情通常缓慢进展，症状逐渐显现。不过，也有报道指出，急性起病的黏液水肿的严重病例。实验室检查通常会发现TSH、游离甲状腺激素降低，以及甲状腺自身免疫标志物（如抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺过氧化物酶抗体）的升高。治疗主要是使用左甲状腺素（L-thyroxine）作为甲状腺激素的替代治疗。

垂体炎的发生频率差异较大，报告范围从0%至25%，平均发生率约为4%，且此状况在男性中更为常见。垂体炎主要出现在接受抗CTLA-4治疗的患者中，而抗PD-1治疗的患者则极少见。这种差异可能源于CTLA-4与PD-1在组织中的不同表达模式。有假设指出，抗CTLA-4抗体可能与垂体内分泌细胞表面异位表达的CTLA-4结合，从而引起垂体毒性。这类事件通常在治疗后6至8周出现。

垂体炎的初期症状包括疲劳和低血压。在更严重的情况下，可能出现与垂体轴衰竭相关的症状，如头痛、视力下降和复视等。

磁共振成像（MRI）检查通常可见脑下垂体体积增大，伴有明显且均匀的对比增强。

一种严重的并发症是肾上腺危象，如未及时诊治，可能导致严重甚至致命后果。相关症状包括疲劳、虚弱、厌食、体重减轻、恶心、呕吐和低血压。实验室检查通常显示循环中的皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平降低，以及降低的尿皮质醇排泄量，常伴有卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）和TSH的减少，表明中枢性甲状腺功能减退。

对于表现出严重群体效应的患者，如有严重头痛和视觉障碍，可以考虑使用大剂量糖皮质激素。对于ACTH缺乏的患者，应使用生理替代剂量的激素治疗，因为使用药物性糖皮质激素并未明显改善这些患者的预后。如果出现3-4级毒性，应暂停或永久停止治疗。

抗PD-1和抗CTLA-4治疗都是I型糖尿病风险增加的重要因素。在联合治疗的患者中，糖尿病的发病率约为8%。对于3级高血糖的患者，应暂停使用免疫检查点抑制剂，而4级毒性患者则需永久停用治疗。这种情况下不推荐使用皮质类固醇治疗。

肝毒性在接受免疫治疗的患者中相对较少见，通常发生率不超过10%。例如，在接受伊匹单抗3mg/kg治疗的患者中，2%会出现严重或生命威胁性的肝毒性；接受尼伏单抗单药治疗的患者中，所有级别肝炎的发生率为2.3%。然而，在接受伊匹单抗与尼伏单抗联合治疗的患者中，这一比例显著升高至13%。肝毒性的典型无症状表现是转氨酶水平升高，而总胆红素通常较晚出现异常，且恶化情况不常见。肝毒性一般在治疗开始后8至12周内出现。

尽管临床试验通常排除有乙肝和丙肝病史的患者，这些患者在实际临床中仍会接受治疗。现有的数据表明，既往病毒性肝炎似乎不会增加患者发展肝毒性的风险。因此，在开始使用免疫检查点抑制剂治疗前，必须评估患者的肝功能和乙型或丙型肝炎病毒标志物。对于所有HBsAg阳性的患者，如有高病毒载量（HBV DNA），可能需要早期启动抗病毒治疗。

对于出现1级肝毒性（即无症状的转氨酶或高胆红素血症升高）的患者，可继续治疗并监测肝功能，直至症状缓解。2级毒性事件则需要暂停免疫治疗，直到问题得到解决，并可使用口服泼尼松1mg/kg/天进行治疗。对于发生3-4级肝毒性事件的患者，应永久停止相关免疫治疗，并建议使用大剂量静脉注射糖皮质激素（例如甲泼尼龙2mg/kg/天）。如果在48小时后肝酶水平仍未降低，建议每12小时口服霉酚酸500mg。如果在接下来的5至7天内仍无改善，可考虑使用他克莫司，剂量为0.10-0.15 mg/kg/day。由于英夫利昔单抗具有潜在的肝毒性，通常不推荐使用此药物治疗。

在接受nivolumab或pembrolizumab治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，大约5-7%的患者出现了3级或更高级别的肺炎。相比之下，接受ipilimumab治疗的患者中，有症状的肺炎发生率仅为1%。在尼鲁单抗和伊匹单抗联合治疗的患者中，约7%患有肺炎，且其中只有1%的患者症状达到3-4级严重程度。根据最近的一项系统综述和荟萃分析，PD-1抑制剂单药治疗期间，所有级别的肺炎总发病率为2.7%（95%置信区间：1.9-3.6%），而3级或更高级别的肺炎总发病率为0.8%（95%置信区间：0.4-1.2%）。与黑素瘤患者相比，NSCLC患者在所有级别的肺炎发病率更高（4.1% vs 1.6%；p=0.002）和3级或以上（1.8% vs 0.2%；p<0.001）。在所有级别中，联合治疗期间肺炎的发生率显著高于单药治疗（6.6% vs 1.6%；p<0.001）以及3级或以上（1.5% vs 0.2%；p=0.001）。肿瘤负担、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化以及PD-L1在正常肺组织中的表达变异等因素可能与这种差异相关，但具体原因尚待明确。

当患者出现呼吸道感染、新发咳嗽或喘息等症状时，应高度怀疑肺毒性。对于有症状的患者，建议进行胸部CT扫描和肺部会诊，并开始口服或静脉注射糖皮质激素治疗。中到重度症状的患者应进行诊断性支气管镜检查，以评估是否有广泛的淋巴细胞浸润。若毒性为1级，表现为无症状的放射学征象，可考虑暂停治疗2-4周，直至症状缓解。2级毒性患者应暂停治疗并开始口服糖皮质激素治疗。对于严重或复发的情况，使用静脉注射甲泼尼龙2mg/kg或相应剂量通常是必要的，此时应永久停止免疫治疗。

尽管不常见，但有文献报道，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中出现了肺结节病的情况。

据报道，接受伊匹单抗、抗PD-1抑制剂以及联合疗法的患者可能会出现肾衰竭。免疫检查点抑制剂可能引发急性肾损伤，其表现类似于由其他药物引起的小管间质性肾炎。Cortazar等人对包括3695名患者的II期和III期临床试验数据进行分析，发现急性肾衰竭的总发生率为2.2%，其中0.6%属于3-4级严重事件。肾损伤的中位发生时间为治疗开始后约13周。

与单独使用抗PD-1治疗的患者相比，接受nivolumab和ipilimumab联合治疗的患者中急性肾衰竭的发生率更高（4.9%）。急性肾衰竭的最常见指标是血清肌酐水平升高，这一现象在所有受影响的患者中均有观察到。脓尿（出现在68%的肾损伤患者中）和血尿（16%）也是常见症状。

对于疑似因免疫治疗引发的肾功能衰竭的患者，应尽早进行肾脏会诊，并在适当的情况下进行肾脏活检。对于2至3级肾毒性的患者，建议暂停免疫治疗并使用类固醇治疗。如果症状改善至1级严重程度，可以考虑恢复治疗。而对于4级肾毒性的情况，建议使用大剂量皮质类固醇并永久停止相关的免疫治疗。

根据前瞻性研究的数据，接受抗CTLA-4抗体治疗的患者中，任何级别神经毒性的总发生率为3.8%；抗PD-1抗体治疗的患者为6.1%，而联合治疗的患者则高达12.0%。这些神经系统不良反应大多数是轻到中等程度（1-2级），常见症状包括头痛（55%）、感觉障碍（13%）和头晕（10%）。所有治疗中3-4级严重事件的发生率约为1%。

神经毒性事件的类型多样，根据影响的神经系统部位不同，可以分类为脑病、脊髓病、单纯脑膜炎、脑膜炎、格林-巴利综合征、周围神经病变或肌无力综合征。这些症状的表现形式非常多样，包括头痛、发烧、疲劳或虚弱、意识模糊、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作以及脖子僵硬等。

在文献中，也报道了一些严重的神经毒性病例，例如可逆性后脑炎综合征、格林-巴利综合征、重症肌无力、横断性脊髓炎和脱髓鞘性多发性神经病等。

对于所有严重的神经系统免疫相关不良事件（irAEs），建议使用大剂量皮质类固醇进行治疗，并及时咨询神经科医生进行诊断和制定进一步的治疗方案。

关节痛和关节炎是免疫检查点抑制剂治疗相关的最常见风湿性和肌肉骨骼疾病。在III期临床试验中，接受nivolumab治疗的患者中关节痛的发生率在5%至16%之间，而接受ipilimumab单药治疗的患者也显示出类似的发生率。当进行联合治疗时，关节痛的发生率约为10%。尽管关节炎是自身免疫性疾病中非常常见的一种表现，但在临床试验中它并没有像预期中那样频繁地被报告为一种不良事件。这可能是因为当前的编码系统中存在几种互不相容的方法来记录肌肉骨骼相关的不良事件，例如关节痛、关节炎、关节积液和肌肉骨骼痛等都可能被编码为同一事件。此外，由于大多数临床试验主要报告3-4级的毒性事件，关节炎的报告可能不如其他不良事件那样详尽，因此其真实发生率可能被低估。

目前还没有观察性研究监测到炎症性关节炎的发生并经由风湿病学家证实。然而，在一个包含9例发展为炎症性关节炎的患者的病例系列中，病情表现各异，涉及到大小不同的关节，并可能伴有或不伴有全身性病变（如结肠炎、尿道炎），以及自身抗体的检测。这些患者接受了皮质类固醇治疗，一部分患者还需使用甲氨蝶呤和/或抗TNF治疗。

此外，还报道了4例在接受免疫检查点抑制剂治疗期间发生sicca综合征的患者。所有4例患者中，口干症状比眼干更为严重。其中3人的抗核抗体测试呈阳性，1例患者的La/SS-B抗体呈阳性。这名患者在接受了6周的强的松治疗后，症状得到了完全缓解。所有患者的Ro抗体测试均为阴性。

V型血管炎是一种罕见的免疫相关不良事件（irAE）。已有报道描述了两例接受伊匹单抗治疗后通过颞动脉活检证实的巨细胞动脉炎，这些患者通过口服皮质类固醇进行治疗。此外，免疫检查点抑制剂引起的其他单器官血管炎包括pembrolizumab引发的视网膜血管炎和ipilimumab引发的子宫血管炎。

在临床试验中，肌痛和肌肉无力也被报道为常见的不良事件。在接受nivolumab和ipilimumab治疗的患者中，2-18%的患者出现肌痛，而1-12%的患者报告肌肉无力。

关于炎性肌炎的病例，已有报道在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中观察到。例如，一名患者的症状更符合皮肌炎，包括近端肌肉无力、天青色皮疹和V型颈征，其肌酸激酶（CK）水平升高至1854 U/L。另一例涉及接受nivolumab治疗的患者，主要影响呼吸肌和近端肌肉，其CK水平升高至2812 U/L。这两名患者均接受了皮质类固醇治疗，并且不良事件得到了完全解决。

此外，还有报道指出，在接受ipilimumab治疗的患者中观察到单例红斑狼疮肾炎的情况。

在免疫检查点抑制剂的临床试验中，心脏毒性作为免疫相关不良事件（irAE）是相对罕见的。然而，已有病例报道了这类治疗相关的不同心脏问题，包括心脏纤维化、自身免疫性心肌炎、心肌病、心力衰竭及心脏骤停。一项最近发表的病例系列涉及12名接受抗CTLA-4和抗PD-1治疗的患者，记录了这些严重心脏事件的发生。在这些病例中，使用皮质类固醇治疗显著改善了所有患者的症状，尤其是那些有心脏病史的患者。

虽然这类心脏毒性不常见，但对于心脏病患者，在治疗期间进行心脏功能的密切监测似乎是一项合理的预防措施，即使患者没有表现出相关症状。如果怀疑患者出现了免疫调节相关的心脏毒性，应立即使用皮质类固醇进行治疗。这种做法有助于及时控制潜在的心脏并发症，降低严重健康风险。

在抗CTLA-4和抗PD-1的临床试验中，常报告血清淀粉酶和脂肪酶的无症状升高。然而，除非患者出现胰腺炎的症状或体征，一般不需要特别治疗。

眼毒性，包括结膜炎、巩膜炎和葡萄膜炎，在接受这些治疗的患者中较为罕见（发生率低于1%），通常这些情况对局部类固醇治疗反应良好，很少有长期的后遗症。在严重的情况下，可能需要使用口服皮质类固醇。建议所有出现眼部免疫相关不良事件（irAEs）的患者咨询眼科医生。

关于伊匹单抗的报道包括了再生障碍性贫血、嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症和获得性血友病等症状。皮质类固醇是这些情况的标准治疗选择。如果患者症状未能通过皮质类固醇得到改善，可能需要考虑使用其他免疫抑制剂。

33.6 对既存的自身免疫疾病的影响

免疫检查点抑制剂通过增强T细胞活性，可能会加剧已有的自身免疫性疾病，引发更严重的炎症和自身免疫反应。越来越多的证据表明，包括CTLA-4和PD-1通路在内的免疫检查点调节在自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用。例如，某些CTLA-4等位基因和PD-1多态性与多种自身免疫疾病相关联。尽管如此，关于免疫检查点抑制剂治疗加重原有自身免疫疾病的案例报道较少。

最近一项多中心回顾性病例系列研究报道了30名患有黑色素瘤且有自身免疫病史的患者接受伊匹单抗治疗的情况。治疗结果各异，35.3%的患者未出现明显不良反应，25.5%的患者自身免疫病症状加重，29.4%的患者出现了新的免疫相关不良事件（irAEs），其中包括一名患者发展为致命的V型结肠炎。约10%的患者经历了病情恶化和复发。两例治疗相关的死亡被报道，但大多数不良事件可通过糖皮质激素控制，仅少数情况需要使用英夫利昔单抗。在超过半数的患者中，不良事件并未导致治疗中断。

在另一项研究中，8名既往有类风湿性关节炎的黑色素瘤患者接受伊匹单抗治疗，仅2名患者需要使用皮质类固醇。当出现结肠炎等严重的irAEs时，需要暂停治疗。还有一份评估报告指出，在119例有自身免疫疾病的晚期黑色素瘤患者中，使用pembrolizumab和nivolumab进行安全性评估显示，38%的患者自身免疫病加重，29%报告其他irAEs，30%的患者未报告病情恶化或急性肾损伤，且无治疗相关死亡。

鉴于数据有限，对于患有癌症和自身免疫疾病的患者，在启动免疫检查点抑制剂治疗前应仔细权衡治疗的利弊。即将发布的CheckMate 172研究将提供有关既往有3-4级irAEs的患者在接受抗CTLA-4治疗后新的免疫介导毒性风险的更多信息。

33.7 免疫学生物标志物

近期研究中提出了一些潜在的生物标志物，如嗜酸性粒细胞增多症、IL-17水平或基因分析，这些标志物可能有助于预测免疫检查点抑制剂治疗的副作用，但相关结果尚不明确。

引人关注的一个假设是肠道菌群的作用，它可能在调节免疫反应方面发挥作用，进而影响免疫检查点抑制剂治疗的效果和相关毒性。在人体中，数万亿细菌分布于皮肤和粘膜表面的复杂生态位，其中最大的细菌群落位于远端肠道。机体与其肠道菌群之间的相互作用不仅可以增强免疫反应，也可能带来不利影响。例如，在一项针对接受伊匹单抗治疗的转移性黑色素瘤患者的前瞻性研究中，发现属于拟杆菌门的细菌的存在可能与通过刺激调节性T细胞对抗CTLA-4疗法引起的结肠炎的抗性有关。

这表明，通过初步评估患者的微生物群组成，可能可以预测免疫检查点抑制剂治疗的潜在毒性。因此，需要更多的研究来探索这一假设，并验证其在临床应用中的有效性。

结论

免疫检查点抑制剂治疗与一系列增强免疫反应相关的毒性事件相关联，其中最常见的包括皮肤、胃肠道、内分泌和肝脏不良反应，但也可能出现其他较不常见的事件。抗PD-1抗体与ipilimumab的不良反应程度相当，两者都可能引发肺炎，但抗PD-1抗体的耐受性通常更好，其3-4级免疫相关不良事件（irAEs）的发生率较低。与单独使用任一药物相比，伊匹单抗联合抗PD-1治疗的3-4级irAEs发生率更高，尽管如此，这并不涉及到新的免疫相关安全问题。

急性肾损伤的发作时间不一，需要仔细的监测、随访和管理。通过适当且及时的干预，大多数急性肾损伤是可逆的。然而，如果缺乏足够的认识和治疗，这些情况可能会非常严重，甚至危及生命。治疗通常取决于受影响的器官或系统的具体情况和症状的严重程度，一般包括暂停免疫治疗并开始口服或静脉注射类固醇以抑制免疫系统。在某些严重且对常规治疗无反应的情况下，可能推荐使用其他免疫抑制治疗，如英夫利昔单抗。

随着越来越多的肿瘤类型使用各种免疫调节抗体，对临床医生而言，意识到及时诊断irAEs的必要性并熟悉这些毒性的管理指南至关重要。