导 读

本章讨论在某些情况下抗体与抗原结合时，免疫复合物是如何形成的。这些抗原可以来自感染、无害的环境物质或自身抗原。免疫复合物通常由补体系统清除，如果没有清除，则可能会出现免疫复合物疾病，农民肺和阿瑟氏反应都是局部免疫复合体疾病的例子。链球菌感染后的肾小球肾炎也是一个循环免疫复合物疾病的实例，在第26章中已经描述过。本章将更深入地研究另一种系统性免疫复合物疾病，系统性红斑狼疮(SLE)。

免疫复合物是抗原和抗体的复合物，它们可以定位于抗原产生的部位，也可以在血液中循环。它们作为正常免疫反应的一部分产生，通常通过补体免疫机制被清除，如后文所述。免疫复合物在许多情况下会导致疾病。

免疫复合物中的抗原

能够形成免疫复合物的抗原必须是多价的，也就是说，每个抗原分子必须能够与1个以上的抗体分子结合。对于免疫复合物的形成，抗原必须存在足够长的时间才能引起抗体反应。免疫复合物通常在抗原略多于抗体时形成(Fig30.1)。当抗原是以下三种来源之一时，即可形成免疫复合物：(1)感染性抗原；(2)无害环境抗原；(3)自身抗原。

大多数感染都是短暂的，能够通过免疫反应控制。然而，即使是这种能够快速控制的感染中，免疫复合物也可能导致超敏反应，例如在链球菌感染之后（第26章）。而乙肝等感染并不总是能得到控制，可能会导致血液中抗原水平持续较高(抗原血症)，从而引发更多的慢性免疫复合体疾病。

无害环境抗原如果小到足以进入组织，就能引发免疫球蛋白G(IgG)反应。真菌孢子是一个很好的例子，它会引起农民肺的局部免疫复合体疾病(Box30.1)。药物也是环境抗原，有时会引起局部免疫复合物疾病，如阿瑟氏反应(Box30.2)。

Fig30.1  感染期间当抗体水平略高于抗原水平时，产生的免疫复合物最多。

药物引起循环免疫复合物的产生，这会引发血清病。这个名字是在抗生素出现之前创造出来的，当时感染患者被给予免疫马血清。如今，血清病出现的最常见原因是使用小鼠单克隆抗体治疗癌症或自身免疫性疾病(第36章)。反复接触会导致产生抗小鼠抗体及循环免疫复合物。血清病会引起发烧、皮疹和关节疼痛。这种疾病可通过对小鼠抗体进行基因干预人为解决。

自身抗原只有在自身抗体存在的情况下才能引起免疫复合体疾病。DNA是系统性红斑狼疮的抗原(见Box30.3)，系统性红斑狼疮(SLE)是最常见的免疫复合体疾病。当细胞死亡时，DNA会被释放到循环中，特别是负责清除DNA的先天免疫系统机制有缺陷的话(第28章)，不能迅速清除DNA便会引起抗体反应。

免疫复合物中的抗体

只有当抗原和抗体的比例恰到好处时，才会形成免疫复合物。抗体水平较低时，每个抗原分子与几个免疫球蛋白分子结合(见Fig30.1)。当抗体和抗原水平大致相等，或者抗体水平略高时，会形成较大的复合物；当抗体水平显著超过抗原时，将会形成小的复合物。

在感染期间，免疫复合物在抗体水平升高的持续时间非常短暂，免疫复合物很少在感染期间持续存在，只有在感染不能被抗体清除时(例如肝炎病毒感染)才会持续性存在。

清除免疫复合物

感染过程中产生抗体时，正常人体内会形成免疫复合物。这些复合体必须被清除，否则产生相关致病机制，补体参与的两种机制可以清除免疫复合物(第20章)。

Fig30.2  免疫复合物清除情况。

抗原免疫复合物和免疫球蛋白复合物含有大量的免疫球蛋白Fc，通过经典途径激活补体(Fig30.2)。小分子成分，特别是活化的补体C3是通过激活补体途径产生的，这些分子能够插入并分解免疫复合物的结构。

红细胞将循环免疫复合物从组织和血液转移到肝/脾吞噬细胞处。红细胞表达补体受体1(CR1)，它是激活的补体C3的受体。免疫复合物与红细胞上的补体受体CR1结合，然后通过肝脏和脾脏循环，同时刺激巨噬细胞发挥吞噬功能(见Fig30.2)。这种机制非常有效，在几分钟内完全清除循环中的免疫复合物。此外，由于脾脏是许多B细胞的聚集处，原本存在于外周的抗原被迅速提呈给B细胞，以促进抗体的产生。

这些免疫复合物清除机制可能在免疫复合物产生过多、持续产生的情况下达到饱和，例如，在慢性感染引起的抗原血症中。一些个体缺乏补体，并且在上述机制中不能发挥作用，易患免疫复合体疾病(见Box20.2)。

免疫复合体疾病的炎症机制

未被迅速清除的免疫复合物通过激活先天免疫系统的成分而造成损害(Fig30.3)。

免疫复合物激活补体，这一过程有助于清除复合物，但会产生低分子量过敏性毒素，增加血管的通透性，介导白细胞的趋化作用。

复合物结合并激活中性粒细胞、肥大细胞和血小板等。中性粒细胞和肥大细胞释放蛋白水解酶，破坏血管并引发炎症，活化的血小板与内皮细胞结合，形成血栓。

如果抗原主要存在于一个部位，免疫复合物会造成局部损害，例如，阿瑟氏反应(见Box30.2)和农民肺(见Box30.1)。当抗原过多时产生小复合物进入循环，形成循环免疫复合物。循环复合体对血管造成损伤，由此可能导致血管壁的炎症、血管的闭塞和缺血。免疫复合体疾病是引起血管炎症(血管炎)的原因之一。循环免疫复合物会对特定部位造成损害，特别是关节、皮肤和肾脏。免疫复合物可以沉积在关节中，引起滑膜炎，导致疼痛和肿胀。

Fig30.3  免疫复合物通过激活先天免疫系统造成损伤。

肾脏中的免疫复合体疾病

肾受累于III型超敏反应是肾功能衰竭的常见原因。肾脏经常受到影响，因为肾小球的血压比体循环中的血压高四倍，而高血压增加了免疫复合物在血管壁沉积的可能性。肾小球细胞会表达补体受体CR1，可能有利于免疫复合物在该部位沉积。滑膜细胞也表达CR1，这可能是为什么关节也经常与循环免疫复合物疾病有关的原因。

肾脏中的免疫复合物疾病可导致两种临床综合征：肾病综合征，蛋白渗入尿液，出现渐进性肾功能衰竭；肾炎，迅速发生肾功能衰竭，尿液中有血液和蛋白，患者还会有高血压，两种疾病都是由肾小球炎症(肾小球肾炎)引起的。

在肾病综合征中，免疫复合物沉积在肾小球基底膜，同时激活补体(Fig30.4)。这通常会对基底膜造成损伤，从而使蛋白质渗入到尿液中。相比之下，肾炎时，除了补体活化外，还会引起细胞浸润。中性粒细胞被募集到肾小球，由此产生的炎症导致血液和蛋白质渗入到尿液中，损伤肾脏排泄有毒代谢物的能力，产生哪种类型的肾小球病变取决于几个因素，免疫复合物的大小，它们产生的速度，以及免疫复合物的持续时间。

Fig30.4  肾病综合征。A、正常肾小球B、复合体缓慢形成，如在乙肝病毒感染中C、复合体迅速形成，如链球菌感染后。

在链球菌性肾小球肾炎（见Box26.3）中，肾脏疾病起病急，但持续时间短，因为感染受到免疫反应的控制。当药物引起免疫复合物介导的肾病时，停药可以改善肾功能。在系统性红斑狼疮中，免疫复合物含有自身抗原，因此肾脏疾病是渐进的，但不是自限性的(Box30.3)。

免疫复合体并不是肾小球肾炎的唯一免疫学原因。在GoodPasure综合征(第29章)和免疫球蛋白轻链损害多发性骨髓瘤中，也可能发生肾脏损伤(第35章)。

实验室检查在肾炎和肾病综合征的研究中非常重要。间接免疫荧光用于寻找与免疫复合物疾病有关的抗体(如抗DNA抗体)或其他类型的自身抗体(抗肾小球基底膜抗体)。有时有必要对肾活检标本进行直接免疫荧光检查，以确定造成损害的原因。

免疫复合体疾病的治疗

在某些III型超敏反应的病例中，抗原的产生是可以避免的，例如，农夫肺或一些药物和疫苗引起的超敏反应。然而，自身抗原(例如DNA)显然是不可以避免的。

由于自身免疫病因而引起的免疫复合体疾病中，皮质类固醇可以阻断一些效应细胞(如中性粒细胞)造成的损伤。环磷酰胺是一种烷化剂，会抑制DNA合成，阻止淋巴细胞等细胞快速增殖。虽然环磷酰胺对T细胞有一些影响，但它主要是抑制B细胞的增殖，从而降低自身抗体水平，环磷酰胺常用于重症系统性红斑狼疮。