杂志名称：Mol Cancer.

发表日期：2023.11.29

DOI：10.1186/s12943-023-01908-6.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38031106/

影响因子：37.3

尽管免疫疗法策略有了重大改进，但免疫抑制的肿瘤微环境仍是诱导有效抗肿瘤反应的主要障碍。在这项研究中，我们证明了局部给药Clec9A-PD-L1双特异性靶向的I型干扰素（AcTaferon，AFN）通过塑造肿瘤免疫环境来克服这个障碍。使用双特异性AFN治疗导致出现促免疫的肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞，增加cDC1的活动性和成熟程度以及炎症性cDC2的存在。此外，我们报告了CD8⁺ T细胞多样性的增强，以及从初始状态或功能不全的CD8⁺ T细胞向效应、可塑性的细胞毒性T淋巴细胞的转变，同时NK和NKT细胞的存在增加，调节性T细胞水平降低。这些动态变化与强大的抗肿瘤活性相关。在联合给予非治疗剂量的化疗时，肿瘤清除和免疫记忆，大型已建立肿瘤的治疗性免疫，以及远处部位的肿瘤生长抑制均得以实现。总的来说，这项研究进一步阐明了I型干扰素作为安全、有效改变抑制性肿瘤微环境并诱导强大抗肿瘤免疫的方式，这些特性在克服转移和肿瘤细胞对免疫攻击的抵抗方面至关重要。这里描述的策略具有广泛的癌症类型应用潜力。

本研究主要探索了一种新的Clec9A-PD-L1双特异性靶向的I型干扰素（AFN）的局部给药策略，以改变抑制性肿瘤微环境，激发强大的抗肿瘤免疫反应。研究发现，这种特异性AFN治疗不仅能调动促免疫的肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞，增强cDC1与炎症性cDC2的活性，还能提高CD8⁺ T细胞的多样性及其从初始、功能不全向效应、可塑性细胞毒性T细胞的转变，同时增加NK和NKT细胞的存在，并降低调节性T细胞的水平。

这项研究的创新性在于，它开创了一种新的免疫疗法策略，通过使用双特异性AFN，有效地塑造了肿瘤免疫环境，克服了免疫抑制的肿瘤微环境难题。而且，这种策略在联合非治疗剂量的化疗时，实现了肿瘤清除、免疫记忆的建立，以及在远离原发病灶位置的部位抑制肿瘤生长。这些结果表明，I型干扰素有可能成为一种安全、有效的改变肿瘤抑制微环境，引发强大抗肿瘤免疫反应的方法。

这项研究的重要意义在于，它开辟了一种新的治疗思路，不仅提供了克服免疫抑制肿瘤微环境的新策略，还为更广泛的癌症类型提供了治疗可能。对于肿瘤的转移和肿瘤细胞对免疫攻击的抵抗，这一策略可能具有重大作用。这一发现也可能进一步推动I型干扰素在癌症治疗中的应用，使其成为一种重要的抗肿瘤策略。

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