针对PD-1/PD-L1轴的药物，如nivolumab，已经彻底改变了治疗转移性黑色素瘤患者的方式。然而，许多患者仍然无法对疗法产生反应或者对疗法产生抗药性。为了调节肿瘤微环境（TME），增强抗PD-1疗法的反应，Kjeldsen和Lorentzen等人测试了一种免疫调节疫苗IO102/IO103，以诱导针对IDO和PD-L1的细胞毒性T细胞。这一策略旨在瞄准癌细胞和相关的抑制性免疫细胞，从而调节TME，以支持抗PD-1的反应。在一项I/II期临床试验MM1636中，这一策略得到了验证，主要终点是安全性和可行性，次要终点是临床疗效和免疫原性。Nature Medicine最近报道了该试验第一组患者的结果。

在MM1636试验中，对30名尚未接受抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者进行了IDO/PD-L1长肽疫苗（IO102/IO103）联合佐剂Montanide的治疗。前6剂每隔一周给药一次，之后每隔四周给药。患者接受了3至15剂不等的治疗，平均为10.5剂。在疫苗接种期间，nivolumab每隔一周同时给药，疫苗接种后每隔四周给药。截止数据统计时间，仍有几名患者在继续治疗。

总的来说，研究的主要终点得到了满足，因为治疗是安全且耐受性良好的，毒性副作用与nivolumab单药治疗相似。1-2级不良事件（AEs）很常见。四名患者出现了3-4级不良事件，一名患者因nivolumab相关的毒性死亡。归因于疫苗的不良事件较少，仅限于疫苗注射部位的反应。两名患者因肉芽肿、压痛和与注射有关的疼痛决定停止治疗，这些情况最有可能是由于佐剂Montanide引起的。

在接受治疗的30名患者中，总体反应率（ORR）为80%，完全反应（CRs）为43%，部分反应（PRs）为37%。其余20%的患者病情恶化。在治疗初期观察到反应，30名患者中有22名在治疗12周的第一次评估时显示出反应迹象。部分反应的中位时间为75天，完全反应的中位时间为327天。PD-L1阳性患者的ORR为94.1%，PD-L1阴性患者的ORR为61.5%。经外部审查确定，ORR为76.6%，CR为53.3%，PR为23.3%，SD为3.3%。

为了评估IO102/IO103疫苗的贡献，研究人员确定了一个与29名患者匹配的历史对照组，这些患者接受了nivolumab单药治疗。与对照组相比，接受疫苗加nivolumab治疗的患者总体反应率更高（79.9%对比41.7%），完全反应的比例也更高（41.4%对比12%）。匹配对照组的反应率数据与接受nivolumab单药治疗的患者的大规模研究数据一致。

患者的随访时间长达35个月，中位随访时间为22.9个月。截至数据统计时间，尚未达到反应持续时间的中位数，87%的反应患者在12个月时无病进展。所有接受治疗的患者的中位PFS为26个月，反应患者的中位PFS尚未达到。12个月时的OS为81.6%，所有患者的中位OS尚未达到。在匹配的历史对照组中，中位PFS为8.3个月，中位OS为23.2个月。

为了评估疫苗诱导的免疫反应，研究人员比较了治疗前后采集的PBMC样本。在治疗前，10名患者（33%）对IDO产生了T细胞反应，8名（27%）对PD-L1产生了反应，4名（13.3%）对两者都产生了反应。在疫苗接种期间，28名患者（93%）检测到IDO特异性反应，26名患者（86%）检测到PD-L1特异性反应。无论临床反应如何，患者均诱发了免疫反应，这表明其他因素也影响了临床反应。在几名经历了持久临床反应的患者中，免疫反应在最后一次疫苗接种后的3个月和6个月仍能维持，这提示产生了免疫记忆。

从PBMC样本中分离出的IDO-和PD-L1特异性T细胞经体外扩增，发现包括CD4+和CD8+T细胞，并显示出促炎特性，包括CD107a的表达和IFNγ和TNFα的分泌。疫苗特异性T细胞能够识别癌细胞系上的靶分子（只要它们也表达HLA-II）和肽脉冲的髓样细胞系。此外，针对用肿瘤细胞调节的介质诱导表达PD-L1和IDO的CD14+髓样细胞的反应得到了增强。疫苗特异性反应还可以在PBMC样本和皮肤中检测到。

接下来，研究人员使用患者的血液和活检样本来确定富集的IDO/PD-L1特异性T细胞克隆，并在疫苗接种后追踪克隆扩增。这表明，在不同时间点，IDO-和PD-L1特异性T细胞克隆在外周增加。尽管疫苗特异性克隆的富集与临床反应无关，但应答者确实表现出T细胞比例的增加以及TCR克隆性和TCR组库丰富度的降低，而非应答者则表现出相反的情况。此外，高度扩增的克隆在治疗前经常出现，并在稍后与肿瘤的治疗效果相关，这与外周扩增的克隆定位到肿瘤部位是一致的。在肿瘤活检样本中，应答患者在治疗后观察到T细胞的涌入。

在评估TME中其他治疗诱导的炎症时，Kjeldsen和Lorentzen等人发现在治疗后的活检中，与适应性免疫相关的基因（如T细胞激活、效应功能和细胞毒性）表达上调。他们还在肿瘤内发现了与检查点抑制剂相关基因（编码TIM3、IDO、PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA-4）的表达增加，并在应答者的肿瘤细胞中观察到PD-L1、IDO、MHC-I和MHC-II的上调。此外，在应答者活检的IHC分析中，活检中CD8+T细胞与PD-L1表达细胞之间的距离较非应答者缩短。

综上所述，这些早期临床数据表明，将IO102/IO103疫苗与nivolumab联合可以诱导针对PD-L1和IDO的T细胞反应，调节TME，并增强对抗PD-1的临床反应。尽管这是一个小型、单中心、非随机试验，但早期结果显示mPFS是nivolumab单独治疗的两倍以上，PD-L1阴性患者的ORR明显较高。更大规模的随机试验将揭示更多信息。

本周，丹麦癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）的医学博士、博士生Cathrine Lund Lorentzen回答了我们的问题。

在丹麦癌症免疫治疗国家中心（CCIT-DK），我们的目标是将免疫检查点抑制剂（ICI）与一种能够增加响应率、为晚期黑素瘤患者提供持久反应且不引起联合ICI治疗中观察到的大量毒性的疗法相结合。CCIT-DK以前的研究显示，在肿瘤微环境和癌症患者及健康供体的外周血中，T细胞对PD-L1和IDO蛋白质存在自发活性反应。IDO和PD-L1特异性CD8+ T细胞可识别和杀死IDO+和/或PD-L1+肿瘤细胞以及免疫抑制细胞。

基于这些结果，我们计划了一项临床试验，将nivolumab与肽疫苗相结合，该疫苗旨在激活IDO和PD-L1特异性T细胞，诱导转移性黑素瘤患者的强大抗肿瘤免疫反应，而nivolumab则作为标准治疗手段。

对于治疗前未受治疗的患者，nivolumab单药治疗的总体响应率（ORR）约为45%。本试验的ORR为80%，其中43%的患者获得完全缓解（CR）。经过32个月的中位随访，中位无进展生存期（PFS）为26个月，这是接受标准治疗的患者预期的两倍。令人惊讶的是，在纳入试验时基线预后不良的患者中，也观察到了令人印象深刻的响应率和生存数据。

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