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肿瘤驱动的免疫抑制依赖于中性粒细胞上的CD300ld

Nature. 2023 Sep 6.

doi: 10.1038/s41586-023-06511-9.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37674079/

内容简介

免疫抑制性的肿瘤微环境是阻碍有效免疫治疗的主要因素。中性粒细胞在病理状态下被激活，被称为多形核髓系来源抑制细胞（PMN-MDSCs），在肿瘤的发展和抵抗治疗中起关键作用。为了针对这些细胞进行定向性的肿瘤治疗，确定PMN-MDSCs上的关键分子是必要的。我们在肿瘤小鼠模型中使用CRISPR-Cas9进行了体内筛选，发现CD300ld是最优的肿瘤支持性受体候选者。CD300ld在正常中性粒细胞中特异性表达并在荷瘤时在PMN-MDSCs中上调。CD300ld的敲除能抑制多种类型的肿瘤发展。CD300ld在招募PMN-MDSCs到肿瘤中并抑制T细胞活化中起着必要的作用。CD300ld通过STAT3-S100A8/A9通路发挥作用，敲除CD300ld可以逆转肿瘤免疫抑制微环境。CD300ld在人类癌症中的表达上调，并与患者的生存率呈负相关。阻断CD300ld的活性可以抑制肿瘤的发展，并且与抗PD1有协同作用。我们的研究发现，CD300ld是存在于PMN-MDSCs上的重要的免疫抑制因子，对于肿瘤免疫抵抗是必需的，为肿瘤免疫治疗提供了一个潜在的靶点。

中性粒细胞在癌症中的演变和异质性：起源，亚群，功能和临床应用

Mol Cancer. 2023 Sep 7;22(1):148.

doi: 10.1186/s12943-023-01843-6.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37679744/

内容简介

中性粒细胞是人体内最常见的固有免疫细胞，近年来由于它们在癌症进展中的作用引起了极大的关注。本文从中性粒细胞的生命周期出发，追踪了它们从骨髓发育，到循环，然后到肿瘤微环境的过程，讲述了中性粒细胞在肿瘤中的重要作用及其机制。在理解其异质性的基础上，我们描述了异常中性粒细胞与癌症临床表现之间的关系。我们详细探讨了肿瘤微环境中中性粒细胞的功能，起源和极化。此外，我们还对中性粒细胞与临床治疗之间的复杂关系进行了深入的分析，包括基于中性粒细胞的临床治疗策略。总的来说，我们坚信，将未来的研究努力导向理解中性粒细胞所表现出的显著异质性是至关重要的。

三阴性乳腺癌免疫治疗反应的空间预测因子

Nature. 2023 Sep 6.

doi: 10.1038/s41586-023-06498-3.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37674077/

内容简介

免疫检查点阻断（ICB）对一些三阴性乳腺癌患者有益，然而，对ICB反应的预测因素仍然不完全清楚。本文旨在通过分析肿瘤组织细胞的空间结构特征来揭示影响免疫治疗反应的因素。我们使用了大规模组织图谱和全景免疫荧光组织化学，这些技术可以提供关于肿瘤微环境中不同细胞类型的空间分布和相互作用的信息。这些数据通过深度学习算法进行处理，以识别与免疫治疗反应相关的模式。结果显示，在免疫治疗反应中，肿瘤中不同免疫和非免疫细胞的空间分布起着关键作用。此外，我们还发现了一些新的预测因素，包括特定的免疫细胞亚群和它们与其他细胞类型的相互作用。总的来说，我们的研究提供了一个新的途径来预测和理解免疫治疗的反应，这可能会帮助优化三阴性乳腺癌的治疗策略。

时间的痕迹：老化的细胞外基质如何影响肿瘤免疫环境的改变

Cancer Discov. 2023 Sep 6;13(9):1973-1981.

doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0505.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37671471/

内容简介

癌症是一种与年龄相关的疾病，60岁之后的人群中，癌症的诊断率和死亡率都相对较高。随着年龄的增长，肿瘤周围的微环境发生显著的改变，这些改变会影响肿瘤的发展和治疗结果。过去几十年，我们已经开始关注老化对肿瘤微环境中各个组成部分的影响，但对于老化如何影响微环境中两个或更多组成部分之间的关系的研究还很少。本文将探讨细胞外基质的老化和免疫系统的老化如何相互影响，以及这种影响如何改变肿瘤微环境，并探索这种多学科研究如何为癌症治疗提供新的可能性。随着人口老龄化趋势的加快，我们需要更深入地理解年龄相关的变化如何推动肿瘤的发展，包括从分泌变化到生物物理和免疫变化。

通过去泛素化和稳定PD-L1，USP2帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击

Cell Death Differ. 2023 Sep 5.

doi: 10.1038/s41418-023-01219-9.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37670038/

内容简介

肿瘤细胞表面的程序性死亡配体-1 (PD-L1)异常增加会阻止T细胞通过PD-1结合所产生的细胞毒性，因此，对PD-L1在肿瘤中的调控机制的深入研究可能有助于增强PD-L1阻断治疗的效果。我们的研究发现，泛素特异性加工蛋白酶2 (USP2)是一种新型的PD-L1稳定调节因子，它通过去泛素化增加肿瘤细胞中PD-L1的数量，帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击。我们的实验结果显示，USP2通过解除PD-L1的聚泛素化来增加PD-L1的数量，从而使肿瘤细胞对T细胞介导的杀伤变得不敏感。而USP2的缺失会导致PD-L1在内质网中的降解，减弱了PD-L1和PD-1的相互作用，使癌细胞对T细胞介导的杀伤变得更敏感。我们还发现，USP2的消除可以通过增加CD8⁺ T细胞的浸润和减少免疫抑制细胞的浸润，增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。同时，通过增加PD-L1的表达，USP2缺失可以逆转肿瘤生长的抑制。我们的研究还发现，USP2的敲除和抗PD-1的联合治疗具有协同的抗肿瘤效果。对临床样本的分析也显示，USP2和PD-L1在癌症中的表达具有正相关性。因此，我们的研究揭示了USP2在肿瘤细胞中控制PD-L1稳定性的关键作用，并突显了USP2作为肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点的重要性。

树突状细胞：癌症T细胞免疫的引领者

Immunity. 2023 Sep 8;S1074-7613(23)00370-9.

doi: 10.1016/j.immuni.2023.08.014.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37708889/

内容简介

在癌症患者中，肿瘤引流淋巴结中的树突状细胞 (DCs) 扮演着重要的角色。它们打破了免疫系统的沉默，将抗原呈递给初始T细胞，从而启动免疫反应。这些被启动的T细胞会在肿瘤部位进一步受到DCs的影响。DCs在肿瘤中的作用多种多样，既可以给T细胞提供生存的信号，也可以推动效应细胞的分化，从而在局部加强对抗肿瘤的免疫反应。然而，肿瘤中的DCs可能会因数量不足或免疫调节分子的表达而限制抗肿瘤T细胞的反应。在这篇文章中，我们将回顾目前对DC和T细胞在免疫反应启动和效应部位相互作用的理解。我们将从DC的发展、起源和在其他环境中的作用出发，探讨在肿瘤免疫中的新发现，并提出DC至少控制两个与T细胞相关的肿瘤免疫周期检查点。对这两个检查点的理解对于开发新的癌症免疫治疗方法具有深远的影响。

针对固有免疫通路的癌症免疫治疗

Immunity. 2023 Sep 3;S1074-7613(23)00331-X.

doi: 10.1016/j.immuni.2023.07.018.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37703879/

内容简介

固有免疫系统在引发持久和保护性的T细胞反应以对抗感染方面起着关键的作用，这也使得它成为癌症免疫治疗的目标。在这篇综述中，我们提出一个框架，其中不同的固有免疫信号通路激活5个关键的树突状细胞活性，这些活性对T细胞介导的免疫很重要。我们讨论了可能阻碍这些活动的分子途径，并强调没有任何单一途径可以阻碍持久免疫所需的所有活动。我们探讨了通过肿瘤微环境实施固有免疫疗法与通过疫苗实施固有免疫疗法之间的免疫学差异，特别关注增强树突状细胞迁移、干扰素表达和白细胞介素-1家族细胞因子产生的策略。在这个背景下，我们认为在考虑固有免疫信号在炎症和保护性免疫中的影响时，认识到必要性与充分性的重要性，并为开发有效的癌症免疫疗法提供了概念性指南。

β₁肾上腺素能受体在交感神经和T细胞耗竭之间的作用

Nature. 2023 Sep 20.

doi: 10.1038/s41586-023-06568-6.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37731001/

内容简介

CD8⁺ T细胞是我们抵抗病毒和肿瘤的重要武器，它们能够清除感染的细胞和癌细胞。然而，如果抗原无法完全清除，T细胞会陷入一种被称为”耗竭”的状态。这种状态下，虽然长期存在的抗原会加速CD8⁺ T细胞的耗竭，但组织内的应激反应是如何影响T细胞功能的还不十分明确。我们的研究揭示了β₁肾上腺素能受体ADRB1在应激反应相关的儿茶酚胺和T细胞耗竭之间的新连接。我们发现，耗竭的CD8⁺ T细胞在ADRB1的表达上有所增加，而暴露在儿茶酚胺中的ADRB1⁺ T细胞会抑制其细胞因子的产生和增殖。这些耗竭的CD8⁺ T细胞会依赖ADRB1的方式聚集在交感神经周围。在黑色素瘤中，我们发现消除β₁肾上腺素能信号传导能够阻止T细胞进一步耗竭，并在联合免疫检查点阻断(ICB)治疗时提高效果。对于那些对ICB治疗抵抗的胰腺癌模型，β受体阻滞剂和ICB能够共同激发CD8⁺ T细胞的反应，并诱导组织驻留记忆样T细胞的发展。我们的研究为理解交感应激反应、组织神经支配和T细胞耗竭之间的关系提供了新的视角。我们揭示了一个新的机制，通过阻断CD8⁺ T细胞的β-肾上腺素能信号通路以恢复其抗肿瘤功能。

鸡乳杆菌代谢产物通过IDO1/Kyn/AHR轴抑制调节性T细胞，增强抗PD-1在结直肠癌中的疗效

Gut. 2023 Sep 28;gutjnl-2023-329543.

doi: 10.1136/gutjnl-2023-329543.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37770127/

内容简介

肠道菌群是影响免疫治疗效果的关键因素。该研究旨在探索益生菌鸡乳杆菌如何调节免疫反应，并提高抗程序性死亡蛋白1 (PD-1)对结直肠癌(CRC)的治疗效果。我们在不同的小鼠模型中评估了鸡乳杆菌在抗PD-1反应中的作用。我们使用了多色流式细胞术来识别免疫格局的变化，并通过免疫组织化学染色和体外功能分析进行验证。我们还使用液相色谱-质谱联用技术来识别代谢产物。我们发现鸡乳杆菌显著提高了抗PD-1的疗效。这种效应是通过减少肿瘤内Foxp3⁺ CD25⁺调节性T细胞(Treg)的浸润，增强CD8⁺ T细胞的效应功能，从而增强抗PD-1治疗的效果。我们鉴定出鸡乳杆菌产生的一种特定代谢物-吲哚-3-羧酸(ICA)，其可以通过IDO1/Kyn/AHR轴调节Treg的功能。这个发现揭示了肠道菌群如何通过特定的菌群代谢产物来调节宿主的免疫反应。进一步地，我们的研究结果支持了在结直肠癌治疗中使用鸡乳杆菌作为潜在的治疗策略。鸡乳杆菌的代谢产物可能作为新的治疗靶点，通过调节微生物群体来提高抗PD-1治疗的效果。这项研究为我们理解肠道菌群如何影响免疫治疗，特别是在结直肠癌治疗中的作用，提供了新的见解。我们的发现也为开发新的疗法，以改善结直肠癌患者的预后提供了可能性。

人脑肿瘤微环境影响中性粒细胞的活性

Cell. 2023 Sep 23;S0092-8674(23)00977-7.

doi: 10.1016/j.cell.2023.08.043.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37769657/

内容简介

中性粒细胞是血液中数量众多的免疫细胞，它们常被发现在各种类型的肿瘤中。然而，这些细胞在不同类型的癌症，包括脑部肿瘤中的具体作用，我们仍然不完全了解。因此，我们对胶质瘤和脑转移患者的肿瘤组织以及相应的外周血液中的中性粒细胞进行了研究，并首次详细描述了这些细胞在这些组织中的特性和功能。通过在人类和小鼠中进行深入研究，我们发现脑肿瘤相关的中性粒细胞（TANs）与血液中的中性粒细胞有显著的差异，它们的生命期更长，能抑制免疫反应并促进血管生成。TANs呈现出独特的炎症特征，由包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和铜蓝蛋白等可溶性炎症介质所驱动，这在脑转移瘤TANs中尤其明显。位于炎症介质网络核心的髓系细胞（包括肿瘤相关的巨噬细胞）进一步证实了这样一个观点：在人脑肿瘤中，关键的髓系微环境在调节总体免疫抑制中发挥了重要作用。

乳腺癌肺转移的时空特征确定TREM2巨噬细胞是转移边界的调节因子

Cancer Discov. 2023 Sep 27.

doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0299.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37756565/

内容简介

由于转移性癌症的复发导致了癌症的高死亡率，因此开发有效的针对转移的免疫疗法的需求十分迫切。为了更深入地理解影响转移过程的细胞和分子变化，我们使用了自发乳腺癌肺转移模型，绘制了各个转移阶段和区域的单细胞图谱。我们发现，在转移前，肺部被炎症性中性粒细胞和单核细胞大量侵入。随着转移灶的形成，抑制性巨噬细胞开始聚集。空间分析显示，转移相关的免疫细胞主要分布在转移核心，除此之外，TREM2⁺调节性巨噬细胞（Mreg）则特别丰富在转移边缘，这在小鼠模型和人类样本中都得到了验证。这些Mreg有助于形成免疫抑制的环境，使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。我们的研究提供了转移阶段和壁龛免疫细胞动态变化的概述，为针对转移的免疫疗法的开发提供了重要信息。