杂志名称：Sci Immunol

发表日期：2023.12.15

DOI：10.1126/sciimmunol.abo5558.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38100544/

影响因子：24.8

调节性T（Treg）细胞有助于维持免疫平衡，但同时抑制了对癌症的免疫应答。虽然消除Treg细胞介导的癌症免疫抑制的策略在临床上取得了一定的成功，但治疗失败的底层机制尚不十分清楚。通过对小鼠模型中靶向Treg细胞的免疫治疗进行研究，我们发现CD4+ Foxp3-的普通T（Tconv）细胞在消除Foxp3+ Treg细胞后，获得了抑制功能，这限制了治疗的效果。在消除Treg细胞后，肿瘤内的Foxp3- Tconv细胞具备了类Treg细胞的转录特征，并获得了在体外抑制T细胞激活和增殖的能力。CD4+ Tconv细胞中的抑制活性富集在表达C-C基序受体8（CCR8）的细胞中，这些细胞在小鼠和人类肿瘤中都有发现。在Treg细胞耗竭后，CCR8+ Tconv细胞在体内外和肿瘤内部发生激活和扩张，并通过IL-10依赖的机制介导抗肿瘤免疫的抑制。因此，在小鼠中，T细胞中Il10的条件性删除增强了Treg细胞耗竭后的抗肿瘤免疫，而抗体阻断IL-10信号传导与Treg细胞耗竭协同作用，克服了治疗的抵抗。这些发现揭示了在治疗性Treg细胞耗竭后发生的Tconv细胞的第二层免疫抑制，并提示需要更广泛地考虑T细胞谱系中的抑制功能，以便开发有效的针对Treg细胞的治疗方法。

本研究透过小鼠模型深入探讨了在Treg细胞耗竭后，普通T细胞（Tconv）的角色转变，发现它们获得了抑制免疫反应的新功能，从而限制了抗肿瘤免疫治疗的效果。研究发现肿瘤内CD4+ Tconv细胞在Treg细胞消耗后会表现出类似Treg的转录特征，并在体外展现出抑制T细胞激活和增殖的能力。

该研究的创新之处在于发现了癌症免疫治疗中一个重要的抑制机制——在Treg细胞被耗竭的情形下，Tconv细胞的功能转换，它们可能成为治疗失败的另一关键因素。这一发现为我们提供了新的视角，即在开发针对Treg细胞的治疗策略时，我们不仅需要关注Treg细胞本身，还需要关注T细胞谱系中其他潜在具有抑制功能的细胞群体。研究意义重大，因为它不仅揭示了抗肿瘤免疫治疗中的新型免疫抑制层次，并且提示了在未来治疗中可能需要联合使用多种免疫调节策略，例如同时阻断IL-10信号传导和Treg细胞功能，以期获得更好的治疗效果。通过更全面地理解和操控免疫系统中的细胞互作和功能转换，有望显著提高免疫治疗对于肿瘤的疗效，为临床治疗提供新的方向。

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