杂志名称：Mol Cancer.

发表日期：2023.12.15

DOI：10.1186/s12943-023-01900-0.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38102680/

影响因子：37.3

免疫检查点抑制剂已经彻底改变了癌症治疗的面貌，但这些治疗的效果常常因为实体瘤的异质性和缺氧的肿瘤微环境（TME）而受限。在TME中，癌细胞上的程序性死亡配体1（PD-L1）表达主要由干扰素伽玛（IFN-γ）调控，它能诱导T细胞耗竭，从而实现肿瘤的免疫逃逸。在本研究中，我们展示了酸中毒——实体瘤的一个常见特征——显著增加了侵袭性癌细胞上IFN-γ诱导的PD-L1表达，进而促进了免疫逃逸。通过临床前模型，我们发现酸中毒增强了信号转导和转录激活因子1（STAT1）的基因表达和磷酸化，以及由真核起始因子4F（eIF4F）翻译STAT1 mRNA，导致PD-L1表达增加。我们在小鼠和人类对抗PD-L1的敏感肿瘤细胞系中观察到了这一效应，但在对抗PD-L1的非敏感肿瘤细胞系中并未观察到。体内研究完全验证了我们体外的发现，并揭示了通过碳酸氢钠处理中和肿瘤细胞外酸性环境，可以抑制IFN-γ诱导的PD-L1表达，并促进免疫细胞在敏感肿瘤中的浸润，从而减缓肿瘤生长。然而，这种效应在对抗PD-L1的非敏感肿瘤中并未观察到。在携带肿瘤的IFN-γ^-/-小鼠中进行的体内实验验证了酸中毒介导的癌细胞PD-L1诱导和肿瘤免疫逃逸依赖于免疫细胞来源的IFN-γ。因此，酸中毒相关的IFN-γ增加诱导的癌细胞PD-L1表达增加代表了一个此前未知的免疫逃逸机制，可能作为抗PD-L1/PD-1治疗反应的新型生物标志物。这些发现对于开发新策略以提高癌症患者免疫疗法的效果具有重要意义。

本研究针对实体肿瘤微环境（TME）中的酸中毒特征，揭示了其在癌细胞表面程序性死亡配体1（PD-L1）表达中的作用机制，及其对免疫检查点抑制剂治疗反应的潜在影响。研究发现，在酸性条件下，干扰素伽玛（IFN-γ）能够更有效地增加PD-L1的表达，从而促进肿瘤细胞对免疫系统的逃逸。研究通过eIF4F介导的STAT1 mRNA的翻译，解释了这一现象背后的分子机制。

该研究的创新之处在于，它不仅阐明了肿瘤酸化微环境对癌细胞免疫逃逸机制的促进作用，还揭示了通过中和肿瘤外酸性环境可以增强免疫治疗的效果。这一发现为免疫治疗提供了新的靶点，并有可能推动个性化癌症治疗策略的发展。

本研究不仅提供了潜在的治疗方法，即通过调整TME的pH值来抑制肿瘤的免疫逃逸，而且还可能帮助预测哪些患者能够更好地响应免疫检查点抑制剂治疗。这些发现为癌症治疗，特别是为提高免疫治疗的疗效，开辟了新的研究方向和治疗途径。

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