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杂志名称：JAMA Oncol

发表日期：2023.12.14

DOI：10.1001/jamaoncol.2023.5424.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38095878/

影响因子：28.4

重要性：针对编程死亡配体1（PD-L1）的药物，在结合化疗的情况下已经证明对三阴性乳腺癌（TNBC）有效，并已成为PD-L1阳性转移性疾病患者的标准治疗。与微管靶向药物不同，将铂类化合物与编程细胞死亡1（PD-1）/PD-L1免疫治疗组合的效果还未被广泛确定。

目的：评估阿特珠单抗与卡铂联合治疗转移性TNBC的疗效。

设计、环境和参与者：这项第二阶段随机临床试验从2017年8月至2021年6月在6个中心进行。

干预措施：转移性TNBC患者被随机分配接受单独卡铂（面积下曲线[AUC] 6）治疗或联合阿特珠单抗1200毫克，每3周一次，直至疾病进展或不可接受的毒性效应，随访期为3年。

主要结果和措施：主要终点是研究者评估的无进展生存（PFS）。次要终点包括总体响应率（ORR），临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。其他目标包括与肿瘤PD-L1水平、肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）、肿瘤DNA和RNA序列的生物标志物、TNBC亚型及免疫标志物的多重分析的响应相关性。

结果：所有参与的106名转移性TNBC患者均为女性，平均年龄为55岁（范围27-79岁），其中12名（19%）为非裔美国人/黑人，1名（1%）为亚洲人，73名（69%）为白人，11名（10%）未知。患者被随机分配接受卡铂（n=50）或卡铂联合阿特珠单抗（n=56）治疗。该组合提高了PFS（风险比[HR]，0.66；95%CI，0.44-1.01；P=0.05），中位数从2.2个月增加到4.1个月，ORR从8.0%（95%CI，3.2%-18.8%）提高到30.4%（95%CI，19.9%-43.3%），6个月CBR从18.0%（95%CI，9.8%-30.1%）提高到37.5%（95%CI，26.0%-50.6%），OS也有所改善（HR，0.60；95%CI，0.37-0.96；P=0.03），中位数从8.6个月增加到12.6个月。亚组分析显示PD-L1阳性肿瘤患者并没有因为加入阿特珠单抗而获得更多益处（HR，0.62；95%CI，0.23-1.65；P=0.35）。高TILs（HR，0.12；95%CI，0.30-0.50）、高突变负荷（HR，0.50；95% CI，0.23-1.06）以及接受过化疗的患者（HR，0.59；95% CI，0.36-0.95）在联合治疗中获得了更大的益处。肥胖的患者和治疗期间血糖水平超过125 mg/dL的患者在联合治疗中表现出更好的PFS（HR，0.35；95% CI，0.10-1.80）。除了雌激素受体亚型外，TNBC的其他亚型从加入阿特珠单抗中受益。

结论与相关性：在这项随机临床试验中，阿特珠单抗与卡铂的联合使用显著提高了转移性TNBC患者的生存期，无论PD-L1状态如何。此外，疾病进展的风险较低与增加的TILs、更高的突变负荷、肥胖以及未控制的血糖水平相关。

试验注册ID：NCT03206203。

本研究探讨了阿特珠单抗联合卡铂化疗在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的疗效。结果显示，与单独使用卡铂相比，药物组合能显著提高患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并且这种改善与患者的PD-L1状态无关。此外，高浸润性淋巴细胞（TILs）水平、高突变负荷、肥胖及血糖控制不佳的患者在联合治疗中获益更多。

该研究的创新之处在于，它不仅证实了阿特珠单抗和卡铂结合能提高转移性TNBC患者的生存率，而且还揭示了疾病进展风险降低与某些生物标志物之间的相关性。这些发现为临床医生提供了在化疗方案中加入免疫治疗选择的依据，并且有助于个体化医疗的发展，尤其是在转移性TNBC的治疗上。

研究的意义在于，它为TNBC这一难以治疗的癌症种类提供了新的治疗组合方案，并且挑战了PD-L1作为免疫治疗有效性唯一指标的观点。通过对不同生物标志物和患者特征的深入分析，该研究为未来的精准医疗提供了重要信息。

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