本章主要讨论了在健康人群中存在自身免疫是正常现象，但如果普遍存在耐受性破坏的话就会导致自身免疫性疾病的发生。耐受性的破坏与遗传因素、感染和其他环境因素的相互作用密切相关。

本章中的BOX详细描述了三种自身免疫性疾病——1型糖尿病（T1DM）、乳糜泻以及系统性红斑狼疮（SLE）的自身免疫性和发病机理。本章和第29章至第31章将详细介绍导致几种重要的自身免疫性疾病的不同类型的超敏反应。

自身免疫可以定义为对自身抗原具有特异性的适应性免疫反应，而自身抗体是针对正常细胞成分的抗体，引起反应的这些成分称为自身抗原。大多数健康个体会产生一些自身抗体，但是这些抗体通常水平较低且亲和力不强，需要进行灵敏的检测才能查出。而在一些健康人群中，尤其是女性和老年人中发现了可以通过常规临床测试检测到的较高亲和力的自身抗体。

据估计，免疫球蛋白(Ig)基因重组后，形成的B细胞受体有一半以上对自身抗原具有特异性。B细胞个体发育中的检查点(第14章)阻止大多数B细胞产生自身抗体，自身反应性B细胞也会被抑制或失去功能。在一般情况下，如果没有对同一抗原作出反应的辅助性T细胞(TH)的帮助，大多数自身反应性B细胞无法在外周分泌Ig。

但B1细胞并非如此，它们可以在没有T细胞帮助的情况下分泌Ig(第14章)。B1细胞分泌天然抗体，是健康个体中自身抗体的主要来源。这些B细胞打破了通常适用于其他B细胞的一些规则，不会因抗原暴露而改变其Ig基因，也不会发生体细胞超突变。B1细胞产生的天然抗体永远不会为任何特定抗原而改变自身的适应性。这意味着，尽管天然抗体结合了大量低亲和力的抗原，但它们几乎不会与特定的抗原有较高亲和力结合。

B1细胞分泌的天然抗体具有多种不同的活性(Fig 28.1)：

1.天然抗体以低亲和力与多种细菌上存在的抗原结合，这可以激活补体并帮助快速清除入侵细菌。因此，天然抗体的作用就像固有免疫系统的分子一样，它们不依赖基因重组，而是在感染开始之前就存在。

2.天然抗体可与红细胞的A和B抗原发生交叉反应。除非机体遗传了A或B抗原，否则会产生抗A和抗B的IgM，即使机体从未接触过另一个人的红细胞(第29章)。此外，人类还具有针对其他动物物种细胞上表达的糖的天然抗体，这些异种天然抗体将在第34章进一步讨论。

3.天然抗体的低特异性的另一个结果是天然抗体还可以结合一系列正常的细胞成分，例如核蛋白和DNA，这解释了为什么一些健康的人具有抗核抗体。天然抗体的自身抗原结合能力可能是交叉反应的偶然结果，但这些抗体可能具有清除细胞碎片等作用。

Fig 28.1 天然抗体以低亲和力结合一系列抗原。天然抗体通常是免疫球蛋白M五聚体。

自身免疫性疾病发生时，自身反应性T细胞或自身抗体通过II至IV型超敏反应引起组织损伤，如第26章所介绍的。与感染性抗原不同，不论免疫系统发挥多大作用，自身抗原都几乎不可能被清除；因此，一旦发生，自身免疫性疾病往往会持续活跃很长一段时间。自身免疫性疾病很常见，往往是持续数月或数年的慢性病，它们可以影响任何器官系统，发生在任何年龄。了解自身免疫性疾病是如何发生的，有助于我们诊断、治疗甚至预防这些问题。

上述天然自身抗体有导致自身免疫性疾病的可能性，同时也有证据表明T细胞可引发以下自身免疫性疾病：

1.即使是由IgG介导的机制(II和III型超敏反应)引起的自身免疫性疾病，也需要T细胞帮助提高亲和力以产生病原性(引起疾病的)抗体。

2.将T细胞从患有自身免疫性疾病的动物转移到健康的动物身上时，健康个体也会患病。

3.自身免疫性疾病通常与特定的主要组织相容性复合体(MHC)基因有关，MHC基因可调节T细胞，但不调节B细胞。

目前尚无证据表明分泌无害天然抗体的B1细胞能产生高亲和力的特异性抗体（这种抗体可以在没有T细胞帮助的情况下导致自身免疫性疾病）。

要让T细胞介导自身免疫性疾病，它们需要克服耐受机制。在介绍T细胞如何做到这一点之前，先简要讲解T细胞对自身抗原的耐受性。

耐受可阻止免疫系统对特定抗原作出反应，第18章对此进行了介绍。中枢和外周耐受期间的检查点经过进化，可以阻止T细胞介导自身免疫。T细胞最初对胸腺中的自身抗原具有耐受性，这是中枢耐受性。胸腺中任何与自身肽高亲和力结合的T细胞都将通过阴性选择被清除，这一过程被称为中枢免疫耐受。

但是，不可能所有肽都在胸腺中表达，因此一些自身反应性T细胞可能会从阴性选择中逃逸。来自遥远而复杂的器官(如大脑)的每一种肽不可能都在胸腺中表达，因此一些大脑特有的T细胞可能会到达外周。对于已经逃逸到外周的潜在的自身反应性T细胞，正常情况下，至少还有三个机制可以阻止其激活(Fig 28.2)。

Fig 28.2 T细胞耐受性。大多数高亲和力识别自身抗原的T细胞在胸腺中发生凋亡。在外周耐受过程中还存在几个额外的检查点：抗原的隔离，缺乏共刺激调节性T细胞，以及激活诱导的细胞死亡。这些检查点阻止T细胞与外周自身抗原发生反应。

 防止自身反应性T细胞被激活的第一种方法是隔离(隐藏)自身抗原。有些分子，如DNA，通常被隐藏在健康细胞内。如果它们从细胞中渗出，比如细胞凋亡时，它们会被补体或天然抗体迅速清除。

在正常情况下，如果自身反应性T细胞被锁定在免疫赦免区，它可能永远不会遇到特定的抗原。免疫赦免可以通过物理屏障来阻止淋巴细胞或抗体进入。例如，血脑屏障使大脑成为免疫系统的“禁区”。或者，可能有一些分子装置可以阻止某些组织的免疫监视；睾丸细胞表达Fas，它可以诱导任何设法进入睾丸的T细胞凋亡。

其他自身反应性T细胞可能会进入表达特定抗原的组织，但外周耐受通常会阻止这些T细胞做出反应。组织细胞表达MHC-I类基因，也可以被诱导表达MHC-II类基因。然而，胸腺产生的自身反应性T细胞也需要CD80(B7)或CD40等共刺激分子的刺激才能真正激活。当初始T细胞识别非专职抗原提呈细胞(APC)上的抗原时，由于缺乏共刺激信号它们会发生凋亡或功能减弱，而不是被激活，无功能的细胞仍然存活，但不会对抗原作出应答。

逃逸到外周的自身反应性T细胞也可以通过调节性T细胞(Tregs)来阻止反应，Tregs似乎对与其识别相同的抗原的T细胞具有特异性抑制。它们通过多种机制抑制效应T细胞，包括分泌抑制细胞因子，如IL-10和TGF-β。最后，活化诱导的细胞凋亡(AICD)发生在反复暴露于同一抗原(通常是自身抗原)的T细胞中。这些T细胞开始同时表达Fas和Fas配体(FasL)，自杀或被邻近细胞杀死。

自身免疫性疾病往往在家族中传播。具有相同的自身免疫遗传倾向的个体(例如同卵双胞胎)并不总是患上同样的自身免疫性疾病，如果他们患上了自身免疫性疾病，他们可能会在不同的时间发生。这表明，自身免疫性疾病的发生既受遗传因素影响，也受环境因素干扰。至于过敏，很可能需要几个环境触发因素按顺序诱发才能发展成疾病。这种复杂性就解释了为什么很难阐明自身免疫性疾病的发病机制(Fig 28.3)。如第35章所述，产生恶性肿瘤需要类似的“多发”机制，即遗传因素和环境因素的组合。

Fig 28.3 启动自身免疫过程可能需要一系列不同的因素

一些罕见的遗传病会引起自身免疫。例如，在自身免疫性多内分泌疾病念珠菌病外胚层营养不良症（APECED）(第15章)中，AIRE基因发生突变，不能产生中枢免疫耐受。APECED患者通常会同时经历几种自身免疫性疾病。然而，大多数自身免疫性疾病相对常见，不能用罕见的突变来解释。例如，根据研究人群的不同，Ⅰ型糖尿病和乳糜泻分别影响约1：300和1：100的人。这意味着导致这些疾病的免疫耐受破坏与常见的多态性有关，而不是罕见的突变。

一些遗传多态性影响肽在胸腺中的表达方式。例如，胰岛素在正常胸腺中表达，在胸腺中通过阴性选择耐受性T细胞。胸腺中胰岛素的表达水平是由基因决定的，一些个体表达了胰岛素基因，但其转录水平低于正常水平，因此在胸腺中表达的胰岛素较少，则胰岛素反应性T细胞被清除的可能性较小(Fig 28.4)。此外，某些向T细胞呈递肽效率较低的MHC等位基因的表达可能会增加获得包括Ⅰ型糖尿病在内的自身免疫性疾病的风险。

Fig 28.4 T细胞的耐受性是如何被打破的

基因多态性也可能影响外周免疫耐受。例如，隐藏的抗原可能会暴露于免疫系统中，例如通过甘露聚糖结合凝集素（MBL）和补体成分C1之类的分子除去由凋亡细胞释放的DNA。如果无法通过这些机制去除DNA，则可能会引发免疫反应，这可能是SLE发展的第一步(见BOX 28.3)。

在某些个体中，环境因素（例如接触药物和紫外线）（参见BOX 28.3）会触发自身免疫，感染是破坏耐受性更常见的环境因素。

如果组织细胞获得呈递自身多肽的能力，则外周免疫耐受可能会被破坏。APC（例如单核细胞和巨噬细胞）募集到感染部位时，可能会发生这种情况。这些细胞表达共刺激分子和细胞因子，使初始T细胞能够对组织细胞表达的多肽做出应答。在这种情况下，针对感染的适当炎症反应会发生蔓延，引发对自身抗原的反应。

外周免疫耐受破坏的另一种可能的机制是，感染引起的免疫反应引发抗体或T细胞与宿主组织交叉反应，这称为分子拟态。这方面的一个例子是急性风湿热（感染β溶血性链球菌后有一定几率发生这种情况）。患者会出现一系列复杂的症状，包括皮疹以及心脏和神经系统受累。在这些个体中，链球菌感染诱导抗体与心脏组织发生交叉反应，并触发II型超敏反应。在这种情况下，链球菌抗原模拟心脏抗原。该感染能够对阻止自身反应性抗体产生的耐受机制进行抑制，因为链球菌通过其模式识别分子激活了先天免疫反应。风湿热是一种短暂的疾病，不会引起大多数自身免疫性疾病的典型慢性病。相似的细菌可以通过不同的机制引起链球菌病后肾小球肾炎(第26章)。

少数其他罕见的感染可通过分子拟态引起短暂的自身免疫性疾病，但它们都不会超过几周。目前的观点是感染有时可能通过分子拟态引起自身免疫性疾病，但维持其状态还需要其他遗传和环境因素。

最后，在关键时刻，没有感染也有可能触发自身免疫。如果将特定品系的小鼠保持在无微生物条件下，它将会患上Ⅰ型糖尿病。然而，如果这些小鼠暴露在日常微生物中，它们就不会患糖尿病。这一观察结果产生了这样一种观点，即减少与微生物的接触可能是发达国家自身免疫性疾病患病率上升的原因。在第27章中讨论了与过敏有关的问题。到目前为止，在人类身上，还未能鉴定出一种降低患自身免疫性疾病风险的微生物。Table 28.1总结了一些已知的引发自身免疫性疾病的遗传和环境因素。

Table 28.1 自身免疫性疾病的危险因素

自身免疫性疾病的检测依赖于自身抗体的检测。第5章介绍了抗体特异性检测的两种主要类型。第一种是直接免疫荧光，用来寻找组织中自身免疫过程的证据。这仅在可接触的组织中是可行的，如BOX 28.3中描述的示例中的皮肤。Fig 28.5简要回顾了直接免疫荧光技术。

Fig 28.5 直接免疫荧光和间接免疫荧光的原理

大多数情况下，检测血液样本中的自身抗体要简单得多。最初的自身抗体血检是间接免疫荧光法。在这种情况下，抗原是在载玻片上的细胞或组织。检测系统是与荧光标签结合的抗人 IgG，在紫外(UV)显微镜下检测(见Fig 28.5B)。在BOX 28.1至28.3中，胰岛细胞和肌内膜抗体以及抗核细胞质抗体(ANCA)用于介绍间接免疫荧光。较新的检测方法是将抗原固定在固体表面，如第5章所述的酶联免疫吸附试验(ELISA)。血样中的抗体是通过与酶结合的抗人IgG抗体来检测的，这种酶能够产生颜色变化或荧光，颜色或荧光量与样本中存在的自身抗体水平成正比。ELISA的优点是可以提纯抗原(原则上可以提供更具体的结果)，对较低水平的抗体具有更高的敏感性，并且可以对抗体水平进行量化。

虽然自身抗体可以帮助诊断自身免疫性疾病，但必须了解一个重要的陷阱。正如前面所解释的，在完全健康的个体中可以发现一些低水平的自身抗体。例如，在系统性红斑狼疮患者中发现的抗核抗体水平较高，而在许多正常人，特别是女性中，也可以发现水平较低的抗核抗体，而且随着年龄的增长，抗核抗体的出现频率更高。其他个体在感染后也可能会产生短暂的自身抗体，这可能是免疫系统的非特异性激活所致。这些假阳性结果导致其中一些测试的特异性较低。