01

Gut. 20230328

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FAK suppresses antigen processing and presentation to promote immune evasion in pancreatic cancer

聚集素激酶（FAK）通过抑制抗原处理和呈递促进胰腺癌免疫逃逸

Gut. 2023 Mar 28;gutjnl-2022-327927.

doi: 10.1136/gutjnl-2022-327927.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36977556/

Abstract

目标：免疫疗法对胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗仅显示出有限的效果。低CD8 T细胞浸润、低新抗原负荷和高度免疫抑制的肿瘤微环境都会导致反应缺乏。在此，我们旨在进一步研究聚集素激酶（FAK）在PDAC中的免疫调节功能，特别强调对II型干扰素反应的调节，该反应对促进T细胞肿瘤识别和有效的免疫监视至关重要。

设计：我们将CRISPR、蛋白质组学和转录组学与机制实验相结合，使用KrasG12Dp53R172H小鼠胰腺癌模型进行研究，并使用人源性PDAC细胞系的蛋白质组分析和公开可用的人类PDAC转录组学数据集分析验证研究结果。

结果：PDAC细胞内在的FAK信号丧失促进了免疫蛋白酶体和主要组织相容性复合体类I（MHC-I）的表达，导致FAK-/- PDAC细胞的抗原多样性和抗原呈递增加。FAK对免疫蛋白酶体的调节是此反应的关键决定因素，优化了肽段库的物理化学特性，使其高亲和力结合到MHC-I上。通过FAK和STAT3的共同耗竭，这些通路的表达可以通过STAT1依赖的方式进一步放大，导致肿瘤反应性CD8 T细胞的广泛浸润和进一步抑制肿瘤生长。FAK依赖的抗原处理和呈递的调节在小鼠和人类PDAC之间是保守的，但在具有极端鳞状表型的细胞/肿瘤中丧失了这种调节。

结论：旨在降解FAK的治疗方法可能通过增加抗原多样性和促进抗原呈递，为PDAC的治疗提供额外的治疗益处。

Keywords:

抗原呈递；抗原处理；细胞黏附分子；免疫应答；胰腺癌。

02

Nat Rev Cancer. 20230327

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Nucleotide metabolism: a pan-cancer metabolic dependency

核苷酸代谢：一种泛癌依赖性代谢

Nat Rev Cancer. 2023 Mar 27;1-20.

doi: 10.1038/s41568-023-00557-7.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36973407/

Abstract

代谢改变是癌细胞的一个关键特征，增强核苷酸三磷酸的合成和使用是不同癌症类型和基因背景下癌细胞的关键和普遍的代谢特征。许多癌细胞的侵略行为，包括不受控制的增殖、化疗抵抗、免疫逃逸和转移，都在很大程度上依赖于增强的核苷酸代谢。此外，大多数已知的致癌基因驱动器会上调核苷酸生物合成能力，这表明这种表型是癌症发生和发展的先决条件。尽管有大量的数据表明核苷酸合成抑制剂在临床前癌症模型中的疗效，以及这些药物在某些癌症治疗中的确切临床应用，但这些药物的全部潜力仍未实现。在本综述中，我们讨论了最近的研究，这些研究提供了对癌细胞高活性核苷酸代谢的多种生物学作用的机制洞察。我们探讨了这些最新进展所突显的联合治疗机会，并详细阐述了仍需回答的关键问题，旨在为迫切需要的未来研究提供指导。

03

J Exp Med. 20230330

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Phagocytosis increases an oxidative metabolic and immune suppressive signature in tumor macrophages

吞噬作用增加了肿瘤巨噬细胞的氧化代谢和免疫抑制特征

J Exp Med. 2023 Jun 5;220(6):e20221472.

doi: 10.1084/jem.20221472.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36995340/

Abstract

吞噬作用是巨噬细胞的重要功能，但吞噬作用如何塑造实体瘤中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型和异质性仍不清楚。在这里，我们利用同种异体和新颖的原位肺癌模型，其中肿瘤细胞表达荧光素tdTomato（tdTom），以在体内识别吞噬了肿瘤细胞的TAM。相对于tdTom阴性的 TAM，吞噬了tdTompo的TAM上调抗原呈递和抗炎蛋白，但下调典型的促炎效应因子。单细胞转录组学分析确定了与吞噬作用相关的TAM亚组特异性和共同的基因表达变化。我们揭示了一种以氧化磷酸化（OXPHOS）、核糖体和代谢基因为主的吞噬标志，该标志与人类肺癌的不良临床结果相关。tdTompos TAM中OXPHOS蛋白的表达、线粒体含量和OXPHOS的功能利用也增加了。tdTompos肿瘤树突状细胞也显示出类似的代谢变化。我们将TAM的吞噬作用识别为一种独特的髓系细胞状态，这样就将对肿瘤细胞的吞噬作用与OXPHOS和促进肿瘤表型联系了起来。

04

Genome Med. 20230317

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spSeudoMap: cell type mapping of spatial transcriptomics using unmatched single-cell RNA-seq data

spSeudoMap: 利用不匹配的单细胞RNA测序数据进行空间转录组的细胞类型映射

Genome Med. 2023 Mar 17;15(1):19.

doi: 10.1186/s13073-023-01168-5.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36932388/

Abstract

由于许多单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据是在细胞分选后获得的，例如在研究免疫细胞时，将单细胞数据与空间转录组数据集成以跟踪细胞景观的限制在于两个数据集之间的细胞类型和细胞组成不匹配。我们开发了一种方法，称为spSeudoMap，利用排序后的scRNA-seq数据创建模拟空间数据基因表达相似的虚拟细胞混合物，并训练领域适应模型来预测空间细胞组成。该方法应用于脑部和乳腺癌组织中，并准确预测了细胞亚群的拓扑。spSeudoMap可以帮助阐明一些至关重要的细胞类型的作用。

Keywords:

细胞分选；细胞类型映射；伪块；单细胞RNA测序；空间转录组；合成细胞混合物。

05

Cancer Discov. 20230322

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Cell-autonomous Cxcl1 sustains tolerogenic circuitries and stromal inflammation via neutrophil-derived TNF in pancreatic cancer

细胞自主性Cxcl1通过中性粒细胞来源的TNF在胰腺癌中维持耐受性回路和基质炎症

Cancer Discov. 2023 Mar 22;CD-22-1046.

doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-1046.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36946782/

Abstract

我们已经证明KRAS-TP53基因组共同变异与胰腺导管腺癌（PDAC）患者的免疫排除微环境、化疗抗性和不良生存有关。通过将KRAS-TP53合作作为高风险生物学的模型，我们现在使用成像质谱细胞学技术在人类PDAC中确定了细胞自主性Cxcl1作为空间T细胞限制的关键介质，通过与CXCR2+中性粒细胞来源的髓样抑制细胞相互作用。沉默细胞内Cxcl1可以重新编程中性粒细胞的转运和功能动态，以克服T细胞排除，并以T细胞依赖的方式控制肿瘤生长。在机制上，中性粒细胞来源的TNF是免疫重构的中心调节因子，通过跨膜TNF-TNFR2相互作用引发肿瘤细胞和癌相关成纤维细胞（CAF）的反馈性Cxcl1过度产生、T细胞功能障碍和炎性CAF极化。TNFR2抑制可以破坏这种回路并提高对化疗的敏感性。我们的结果揭示了癌细胞-中性粒细胞的相互作用，其中依赖于环境中的TNF信号放大基质炎症和免疫耐受，以促进PDAC治疗抗性。

06

J Exp Med. 20230323

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Stromal and therapy-induced macrophage proliferation promotes PDAC progression and susceptibility to innate immunotherapy

基质和治疗诱导的巨噬细胞增殖促进PDAC进展和先天免疫治疗的易感性

J Exp Med. 2023 Jun 5;220(6):e20212062.

doi: 10.1084/jem.20212062.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36951731/

Abstract

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在胰腺导管腺癌（PDAC）中非常丰富。虽然已知TAM会在癌组织中增殖，但这对巨噬细胞表型和疾病进展的影响尚不清楚。我们发现，在PDAC中，TAM的增殖可以由癌相关成纤维细胞产生的集落刺激因子-1（CSF1）驱动。CSF1诱导巨噬细胞中高水平的p21，该蛋白调节TAM的增殖和表型。表达高水平p21的人类和小鼠PDAC中的TAM具有更多的炎性和免疫抑制表型。TAM中p21的表达受到基质相互作用和/或化疗治疗的诱导。最后，通过模拟TAM中p21表达水平，我们发现p21驱动的巨噬细胞免疫抑制在体内推动了肿瘤进展。令人惊喜的是，驱动肿瘤进展的相同p21通路也促进了对CD40激动剂的反应。这些数据表明，基质或治疗引起的细胞周期机制的调节可以调节巨噬细胞介导的免疫抑制和先天免疫治疗的易感性。

07

Sci Immunol. 20230317

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Targeting the chromatin effector Pygo2 promotes cytotoxic T cell responses and overcomes immunotherapy resistance in prostate cancer

靶向染色质效应因子Pygo2促进细胞毒性T细胞反应并克服前列腺癌的免疫治疗抗性

Sci Immunol. 2023 Mar 17;8(81):eade4656.

doi: 10.1126/sciimmunol.ade4656.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36897957/

Abstract

前列腺癌中的非炎性微环境代表了免疫治疗的障碍。越来越多地认识到，癌细胞内在的致癌信号遗传变异在塑造免疫景观中的作用。最近，我们确定了Pygopus 2（PYGO2）作为前列腺癌1q21.3扩增体中的驱动致癌基因。在转移性前列腺腺癌的转基因小鼠模型中，我们发现Pygo2的缺失可以减缓肿瘤进展、减少转移并延长生存时间。Pygo2的缺失增强了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的激活和浸润，并使肿瘤细胞对T细胞杀伤更敏感。机制上，Pygo2协同p53/Sp1/Kit/Ido1信号网络，促进对CTL不利的微环境。遗传或药物抑制Pygo2可增强免疫检查点阻断（ICB）、免疫细胞转移或抑制髓样抑制细胞的药物的抗肿瘤疗效。在人类前列腺癌样本中，Pygo2的表达与CD8+ T细胞的浸润呈负相关。ICB临床数据分析显示，高PYGO2水平与较差的预后有关。综上，我们的结果强调了使用以Pygo2为靶点的治疗改善晚期前列腺癌的免疫治疗的潜在途径。

08

Cancer Cell. 20230313-1

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The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth

进化中的肿瘤微环境：从癌症发生到转移生长

Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):374-403.

doi: 10.1016/j.ccell.2023.02.016.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36917948/

Abstract

癌症代表着一个复杂的生态系统，包括肿瘤细胞和大量的非癌细胞，嵌入在改变的细胞外基质中。肿瘤微环境（TME）包括多种免疫细胞类型、癌相关成纤维细胞、内皮细胞、周皮细胞以及其他各种组织驻留细胞类型。这些宿主细胞曾经被认为是肿瘤发生的旁观者，但现在已知它们在癌症的发病机制中扮演着至关重要的角色。TME的细胞组成和功能状态可以根据肿瘤发生的器官、癌细胞的内在特征、肿瘤阶段和患者特征而有所不同。在本文中，我们回顾了TME在癌症进展的每个阶段中的重要性，包括肿瘤的起始、进展、侵袭和穿透，以及转移扩散和生长。了解肿瘤细胞内在、细胞外和系统介质在疾病进展中的复杂相互作用对于合理开发有效的抗癌治疗至关重要。

09

Cancer Cell. 20230313-2

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Activated fibroblasts in cancer: Perspectives and challenges

癌症中的活化成纤维细胞：展望和挑战

Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):434-449.

doi: 10.1016/j.ccell.2023.02.015.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36917949/

Abstract

在过去的十年中，肿瘤中的活化成纤维细胞，或称癌症相关成纤维细胞（CAFs），已成为热门研究领域。作为肿瘤生物学的重要参与者，CAFs 的功能范围从胶原沉积到免疫抑制，其已成为临床和临床前研究的目标，揭示了其潜在的抗肿瘤和促肿瘤作用。在本综述中，我们描述了 CAFs 在肿瘤微环境中的重要作用以及使这些发现成为可能的技术进展，并详细介绍了目前可用于 CAF 研究的模型。此外，我们呈现支持将 CAF 研究作为未来治疗途径的证据，同时强调必须解决的挑战，以成功地将新发现临床转化。

Keywords:

活化成纤维细胞；癌症相关成纤维细胞；基质；肿瘤微环境

10

Cancer Cell. 20230313-3

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Tumor-infiltrating regulatory T cells as targets of cancer immunotherapy

肿瘤浸润性调节性T细胞作为肿瘤免疫治疗的靶点

Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):450-465.

doi: 10.1016/j.ccell.2023.02.014.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36917950/

Abstract

调节性T细胞（Tregs）在肿瘤组织中存在丰富，这引发了一个问题，即是否可以选择性地消除或减弱免疫抑制的肿瘤浸润性Tregs（TI-Tregs），以激发常规T细胞（Tconvs）有效的抗肿瘤免疫反应，而不扰乱健康器官中的Treg依赖性免疫稳态而引起自身免疫。在这里，我们回顾了当前的癌症免疫治疗的策略，包括针对CTLA-4和PD-1的免疫检查点阻滞（ICB）抗体，并讨论它们对TI-Tregs的影响。我们还讨论了利用TI-Tregs和Tconvs之间细胞表面(如CTLA-4)和细胞内(如T细胞受体信号分子)差异调节分子的方法，以及它们对细胞因子(如IL-2)和代谢产物(如乳酸)的依赖性。我们预见，针对TI-Tregs的治疗可能作为单一疗法或与ICB抗体联合使用是有效的。

Keywords:

调节性T细胞；免疫检查点；免疫抑制；免疫治疗；肿瘤。

11

Cancer Cell. 20230313-4

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B cells in the tumor microenvironment: Multi-faceted organizers, regulators, and effectors of anti-tumor immunity

肿瘤微环境中的B细胞：抗肿瘤免疫的多方位组织者、调节者和执行者

Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):466-489.

doi: 10.1016/j.ccell.2023.02.017.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36917951/

Abstract

我们对浸润肿瘤淋巴细胞（TILs）的理解正在迅速扩展，不再仅限于T细胞为中心的观点，而是包括B细胞和浆细胞，统称为TIL-B。在许多癌症中，TIL-B具有强烈的预后意义，并正在成为免疫检查点抑制剂反应的关键预测因子。TIL-B可以执行多种功能，包括抗原呈递和抗体产生，使它们能够将免疫反应集中于识别抗原，以支持T细胞反应和涉及互补、巨噬细胞和自然杀伤细胞的先天免疫机制。在免疫学上最“热”的肿瘤的基质中，TIL-B是第三类淋巴结构的突出组分，其在结构上和功能上类似于淋巴结。此外，TIL-B参与各种其他淋巴-骨髓聚集体，并与肿瘤基质进行动态互动。在这里，我们总结了我们对人类癌症中TIL-B的理解，强调了其独特的肿瘤识别和效应机制所提供的引人注目的治疗机会。

12

Cancer Cell. 20230313-5

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Tumor PD-L1 engages myeloid PD-1 to suppress type I interferon to impair cytotoxic T lymphocyte recruitment

肿瘤PD-L1通过结合髓系PD-1来抑制Ⅰ型干扰素、削弱细胞毒性T淋巴细胞招募

Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):620-636.e9.

doi: 10.1016/j.ccell.2023.02.005.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36917954/

Abstract

肿瘤细胞PD-L1（tPD-L1）在肿瘤免疫逃逸中的细胞和分子机制尚未完全理解。我们发现，tPD-L1在肿瘤细胞和肿瘤特异性CTL的共培养中不抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性，对原发性肿瘤生长也没有影响。然而，清除tPD-L1会以CTL依赖的方式降低肿瘤携带小鼠的肺转移。髓系细胞的耗尽或髓系PD-1（mPD-1）的敲除会削弱tPD-L1促进肿瘤肺转移的作用。单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，tPD-L1与mPD-1互相结合，激活SHP2对抗Ⅰ型干扰素（IFN-I）和STAT1途径，抑制Cxcl9并损害CTL在肺转移灶的招募。人类癌症患者对PD-1阻断免疫疗法的反应与髓系细胞的IFN-I反应相关。我们的研究结果确定了tPD-L1通过结合mPD-1激活SHP2来抑制IFN-I-STAT1-CXCL9途径，从而损害CTL在肺转移肿瘤中的招募。

Keywords:

CTL；CXCL9；PD-1；PD-L1；SHP2；免疫检查点阻滞；肺转移；Ⅰ型干扰素。

13

Gastroenterology. 20230313

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Single-cell Profiling of Tumor Immune Microenvironment Reveals Immune Irresponsiveness in Gastric Signet-ring Cell Carcinoma

肿瘤免疫微环境的单细胞分析揭示胃粘液腺癌中的免疫不应性

Gastroenterology. 2023 Mar 13;S0016-5085(23)00262-7. 

doi: 10.1053/j.gastro.2023.03.008.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36921674/

Abstract

背景和目的：胃癌（GC）是一种主要的癌症类型，其特征是肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境（TIME）的高异质性。胃粘液腺癌（GSRCC）是一种难以治疗的GC亚型，通常与不良预后相关。然而，目前尚不清楚GSRCC的TIME特征以及这些特征如何影响临床结果。

方法：我们招募了32名不同亚型晚期GC患者，并使用免疫定向单细胞分析策略对其TIME进行分析，包括（i）免疫定向单细胞RNA测序（scRNA-seq，n = 20名患者）和（ii）通过针对质谱细胞术的靶向抗体面板对蛋白表达进行分析（CyTOF，n = 12名患者）。我们还生成了匹配的T和B细胞的V（D）J测序以及CD45+免疫细胞的分析。

结果：我们发现，与非GSRCC相比，GSRCC TIME似乎是静止的，CD4+和CD8+ T细胞都难以动员，这进一步损害了B细胞的正常功能。CXCL13主要由Tfh、Th17和疲惫的CD8+ T细胞产生，是这种转化的中心协调者。我们展示了CXCL13表达可以预测GC患者对免疫检查点阻断的反应，这可能与其对三级淋巴结构的影响有关。

结论：我们的研究为晚期GC患者的免疫细胞组成和细胞状态提供了全面的分子图像，突出了GSRCC中的适应性免疫不应性以及CXCL13在TIME中的媒介作用。我们的定向单细胞转录组和蛋白质组分析代表了一个针对TIME的转化研究的强有力的方法。

Keywords:

CXCL13；T细胞状态；胃癌；免疫检查点阻断。

14

Cell. 20230314

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Macrophages at the interface of the co-evolving cancer ecosystem

巨噬细胞在癌症生态系统进化中的作用

Cell. 2023 Mar 14;S0092-8674(23)00163-0.

doi: 10.1016/j.cell.2023.02.020.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36924769/

Abstract

巨噬细胞是多功能和异质的先天免疫细胞，在平衡免疫反应和组织修复以维持稳态方面承担着核心功能。一旦恶性生长利用了这种可塑性，就会在肿瘤微环境内引起多种细胞的相互作用，推动癌症生态系统的演化。在这里，我们回顾了在实体肿瘤中共同支撑并长期塑造肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型状态的多层影响来源。我们讨论了在这些信号的作用下，TAM如何在自然选择、生物扩散和治疗抵抗的背景下引导肿瘤演化。本综述提出了一些需要解决的研究前沿，以在癌症治疗中利用TAM的复杂作用。基于目前应用的TAM靶向策略所获得的知识并使用下一代技术，我们提出了概念性进展和新的治疗途径，以重构TAM对共同进化的癌症生态系统的多方面调控。

Keywords:

癌症进化；免疫系统；巨噬细胞；肿瘤微环境。

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Sci Immunol. 20230310

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Immune checkpoint blockade induces gut microbiota translocation that augments extraintestinal antitumor immunity

免疫检查点阻断诱导肠道微生物移位增强肠外抗肿瘤免疫力

Sci Immunol. 2023 Mar 10;8(81):eabo2003.

doi: 10.1126/sciimmunol.abo2003.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36867675/

Abstract

肠道微生物，尤其是肠道细菌，对于癌症有效的免疫检查点阻断疗法（ICT）至关重要。然而，肠道微生物如何增强肠外抗癌免疫反应的机制还大多不清楚。在这里，我们发现ICT诱导特定内源性肠道细菌进入继发淋巴器官和皮下黑色素瘤肿瘤。在机制上，ICT诱导淋巴结重塑和树突状细胞（DC）激活，促进选择性的肠道微生物亚群向肠外组织转位，以促进肿瘤引流淋巴结（TDLN）和原发性肿瘤的最佳抗肿瘤T细胞反应。抗生素治疗导致肠道微生物转位到肠系膜淋巴结（MLNs）和TDLNs减少，DC和效应性CD8+ T细胞反应减弱，对ICT的反应也减弱。我们的发现阐明了肠道微生物促进肠外抗癌免疫力的关键机制。

16

Cancer Cell. 20230222

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Apolipoprotein E induces pathogenic senescent-like myeloid cells in prostate cancer

载脂蛋白E在前列腺癌中诱导病理性衰老样髓系细胞

Cancer Cell. 2023 Feb 22;S1535-6108(23)00032-6.

doi: 10.1016/j.ccell.2023.02.004.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36868226/

Abstract

肿瘤细胞促进免疫抑制性中性粒细胞的招募，这是一种驱动免疫抑制、肿瘤增殖和治疗抵抗的髓系细胞亚群。生理上，中性粒细胞被认为寿命短暂。在这里，我们报道了一种中性粒细胞亚群，其上调表达细胞衰老标志物并存在于肿瘤微环境中。衰老样中性粒细胞表达髓系细胞表达的触发性受体2（TREM2），比经典的免疫抑制性中性粒细胞更具有免疫抑制和促进肿瘤的作用。通过基因和药物消除衰老样中性粒细胞，我们发现可以减缓前列腺癌不同小鼠模型的肿瘤发展。在机制上，我们发现前列腺肿瘤细胞分泌的载脂蛋白E（APOE）结合中性粒细胞上的TREM2，促进其衰老。APOE和TREM2的表达在前列腺癌中增加，与预后不良相关。这些结果揭示了一种肿瘤免疫逃避的替代机制，并支持开发针对衰老样中性粒细胞的免疫衰老清除剂以用于癌症治疗。

Keywords:

载脂蛋白E；HDAC抑制剂；衰老；TREM2；免疫衰老；衰老标志物；中性粒细胞；前列腺癌；肿瘤微环境；肿瘤分泌物。

17

Nat Commun. 20230303

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mTORC1 upregulates B7-H3/CD276 to inhibit antitumor T cells and drive tumor immune evasion

mTORC1上调B7-H3/CD276以抑制抗肿瘤T细胞并推动肿瘤免疫逃避

Nat Commun. 2023 Mar 3;14(1):1214.

doi: 10.1038/s41467-023-36881-7.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36869048/

Abstract

发现调节免疫检查点分子的机制以及靶向它们在癌症治疗中的治疗影响至关重要。在这里，我们展示了在11,060个TCGA人类肿瘤中，高表达的免疫检查点B7-H3（CD276）和高mTORC1活性与免疫抑制表型和更差的临床结果相关。我们发现，mTORC1通过p70 S6激酶对转录因子YY2进行直接磷酸化，上调B7-H3的表达。抑制B7-H3通过免疫介导机制抑制mTORC1高活性肿瘤生长，包括增加T细胞活性和IFN-γ反应以及增加肿瘤细胞MHC-II的表达。CITE-seq揭示在B7-H3缺失的肿瘤中显著增加了细胞毒性的CD38+CD39+CD4+ T细胞。在泛人类癌症中，高细胞毒性的CD38+CD39+CD4+ T细胞基因特征与更好的临床预后相关。这些结果表明，mTORC1高活性存在于许多人类肿瘤中，包括结节性硬化症（TSC）和淋巴管平滑肌瘤病（LAM），推动B7-H3的表达，从而抑制细胞毒性CD4+ T细胞。

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Trends Cancer. 20230302

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From gatekeepers to providers: regulation of immune functions by cancer-associated fibroblasts

从门卫到供应商：癌症相关成纤维细胞对免疫功能的调节

Trends Cancer. 2023 Mar 2;S2405-8033(23)00020-1.

doi: 10.1016/j.trecan.2023.01.007.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36870916/

Abstract

癌相关成纤维细胞（CAFs）是实体癌肿瘤微环境中的主要促癌成分。CAFs是异质性的，由多个亚群组成，具有不同的功能。近年来，CAFs已成为免疫逃避的主要促进因素。CAFs偏向于T细胞排斥和衰竭，促进骨髓源性抑制性细胞的招募，并诱导巨噬细胞和中性粒细胞的原癌性表型转换。随着对CAFs异质性的不断认识，人们逐渐理解不同的CAFs亚群可能会驱动明显不同的免疫调节效应，与不同的细胞类型相互作用，甚至可能对恶性肿瘤产生对立的效应。在本综述中，我们讨论了对CAFs与免疫相互作用当前的理解，它们对肿瘤进展和治疗反应的影响以及利用CAFs与免疫相互作用作为潜在的癌症治疗靶点的可能性。

Keywords:

CAF异质性；MHC-II；T细胞；TAM；apCAF；癌症；癌相关成纤维细胞；iCAF；免疫逃避；免疫治疗；巨噬细胞；myCAF；基质；肿瘤微环境；肿瘤相关巨噬细胞。

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Nat Commun. 20230304

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CDK4/6 inhibition triggers ICAM1-driven immune response and sensitizes LKB1 mutant lung cancer to immunotherapy

CDK4/6抑制触发ICAM1驱动的免疫应答，并增强LKB1突变型肺癌对免疫治疗的敏感性

Nat Commun. 2023 Mar 4;14(1):1247.

doi: 10.1038/s41467-023-36892-4.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871040/

Abstract

肝激酶B1（LKB1）突变在肺腺癌中普遍存在，并且是免疫检查点阻断（ICB）治疗的耐药性驱动因素。在这里，利用单细胞RNA测序数据，我们证明在具有Lkb1条件性敲除的Kras驱动的基因工程小鼠模型中，激活的T细胞的转运和粘附过程存在缺陷。LKB1突变的癌细胞导致细胞间粘附分子-1（ICAM1）显著抑制。在Lkb1缺失的肿瘤中外源性表达Icam1增加了移植的SIINFEKL特异性CD8+ T细胞的归巢和活化，重新激活了肿瘤-效应细胞相互作用，并使肿瘤重新对ICB产生敏感性。进一步的发现证明，CDK4/6抑制剂通过抑制视网膜母细胞瘤蛋白RB的磷酸化，在LKB1缺失的癌细胞中上调ICAM1转录。最后，使用CDK4/6抑制剂和PD-1抗体的定制组合策略促进了ICAM1触发的免疫应答在多个Lkb1缺失的小鼠模型中的发生。我们的发现表明，肿瘤细胞上的ICAM1协调了抗肿瘤免疫应答，特别是对于适应性免疫应答。

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Pharmacol Ther. 20230303

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Myeloid cells in the era of cancer immunotherapy: Top 3 unanswered questions

肿瘤免疫治疗时代下的髓系细胞：排名前三的未解决问题

Pharmacol Ther. 2023 Mar 3;108370.

doi:10.1016/j.pharmthera.2023.108370.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871784/

Abstract

髓系细胞越来越被认为是协调或抑制抗肿瘤免疫反应的中心角色。随着单细胞技术等高分辨率分析方法的出现，我们现在正深入认识到在肿瘤背景下髓系细胞组分的异质性和复杂性。由于它们高度可塑的性质，以髓系细胞为靶点的单一治疗或与免疫治疗的联合治疗已在临床前模型和癌症患者中展现出有前景的结果。然而，髓系细胞细胞间相互作用和分子网络的复杂性导致我们对不同髓系细胞亚群在肿瘤形成中的作用了解不足，这使得髓系细胞成为治疗靶点颇具挑战。在这里，我们总结了不同的髓系细胞亚群及其在肿瘤进展中的贡献，重点关注单核吞噬细胞。我们讨论了在肿瘤免疫治疗时代，困扰髓系细胞和癌症领域的三个未解决问题。通过这些问题，我们讨论了髓系细胞的起源和特性如何影响其功能和疾病结果。还讨论了用于治疗癌症的不同靶向髓系细胞的治疗策略。最后，通过分析结果补偿性细胞和分子机制的复杂性，我们探讨了髓系细胞靶向治疗的持久性。

Keywords:

适应性免疫；抗肿瘤免疫；树突状细胞；免疫检查点阻断；免疫抑制；先天性免疫；MDSCs；巨噬细胞；髓系来源的抑制性细胞；肿瘤微环境。

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Signal Transduct Target Ther. 20230307

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Emerging phagocytosis checkpoints in cancer immunotherapy

癌症免疫治疗中新兴的吞噬作用检查点

Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 7;8(1):104.

doi: 10.1038/s41392-023-01365-z.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36882399/

Abstract

癌症免疫治疗主要包括免疫检查点靶向治疗和工程免疫细胞的移植，通过利用患者自身的免疫系统来对抗癌细胞，已经彻底改变了肿瘤学领域。癌细胞通过过表达检查点基因并劫持相应的抑制性通路来逃避免疫监视。吞噬作用检查点，如CD47、CD24、MHC-I、PD-L1、STC-1和GD2，已经成为癌症免疫治疗中的重要检查点，它们通过作为“不要吃我”信号或与“吃我”信号相互作用来抑制免疫反应。吞噬作用检查点将先天免疫和适应性免疫在癌症免疫治疗中联系起来。遗传消除这些吞噬作用检查点，以及阻断它们的信号通路，可以显著增强吞噬作用并减小肿瘤大小。在所有吞噬作用检查点中，CD47是最为深入研究的，已经成为癌症治疗中备受关注的目标。CD47靶向抗体和抑制剂已在各种临床前和临床试验中得到研究。然而，贫血和血小板减少症似乎是一项艰巨的挑战，因为CD47在红细胞上广泛表达。本文回顾了已报道的吞噬作用检查点，讨论了它们在癌症免疫治疗中的机制和功能，重点介绍了靶向这些检查点的临床进展，并讨论了克服挑战和实现结合先天免疫和适应性免疫反应的组合免疫治疗策略的潜在解决方案。

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Blood. 20230308

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Plasma cell derived mtDAMPs activate macrophage STING pathway which promotes myeloma progression

浆细胞源性线粒体损伤相关分子（mtDAMP）激活巨噬细胞STING通路促进骨髓瘤进展

Blood. 2023 Mar 8;blood.2022018711.

doi: 10.1182/blood.2022018711.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36888932/

Abstract

线粒体损伤相关分子（mtDAMPs）包括蛋白质、脂质、代谢产物和DNA等，具有不同的环境特异性免疫调节功能。无细胞线粒体DNA（mtDNA）通过模式识别受体被识别，并且是先天免疫系统的强效激活剂。在创伤和癌症患者的循环系统中，无细胞mtDNA升高，但其功能后果尚未明确。多发性骨髓瘤（MM）依赖于骨髓（BM）微环境内的细胞相互作用来维持生存和发展。在这里，利用体内模型，我们描述了MM细胞源性mtDAMP在促进肿瘤BM微环境中的作用，以及mtDAMP在骨髓瘤疾病进展中的机制和功能后果。首先，我们确定了MM患者外周血清中mtDNA水平的升高与健康对照组相比。通过将MM1S细胞移植到NSG小鼠中，我们进一步证明升高的mtDNA来源于MM细胞。我们进一步表明，BM巨噬细胞通过STING通路感知并响应mtDAMPs，抑制这一通路可以减少KaLwRij-5TGM1小鼠模型中MM肿瘤负担。此外，我们发现MM源性mtDAMPs诱导BM巨噬细胞上调趋化因子特征，抑制该特征导致MM细胞从BM中流出。在这里，我们证明了恶性浆细胞释放mtDNA，一种mtDAMPs形式，进入骨髓瘤BM微环境，并通过STING信号通路激活巨噬细胞。我们确定了这些mtDAMP激活的巨噬细胞在促进疾病进展和在促瘤的骨髓微环境中保留MM细胞方面的功能角色。

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J Clin Invest. 20230309

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Intercellular HIF1a reprogams mammary progenitors and myeloid immune evasion to drive high-risk breast lesions

细胞间HIF1a重编程乳腺祖细胞和髓系免疫逃逸推动高危乳腺病变

J Clin Invest. 2023 Mar 9;e164348.

doi: 10.1172/JCI164348.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36892943/

Abstract

乳腺癌的起源，无论是初发还是复发，目前尚不清楚。在这里，我们展示了暴露于低氧条件下的浸润性乳腺癌细胞释放小型细胞外囊泡（sEV），这些sEV破坏了正常乳腺上皮的分化，扩展了干细胞和腺泡祖细胞，并诱导了非典型导管增生和上皮内瘤变。这伴随着系统性免疫抑制，如增加的髓系细胞释放的“警报物质”S100A9，以及EMT、血管生成、局部和播散性腺管上皮细胞侵袭的致癌特征等。在乳腺腺体驱动的癌基因（MMTV-PyMT）存在下，低氧sEV加速了双侧乳腺癌的发病和进展。在机制上，通过包装在低氧sEV中的基因或药物靶向低氧诱导因子-1α（HIF1α），或S100A9的同源性缺失，可以恢复乳腺的分化，恢复T细胞功能，并防止非典型增生。sEV诱导的乳腺病变的转录组特征类似于腺泡乳腺癌，并且在循环的sEV中检测到的HIF1α与乳腺癌的复发有关。因此，sEV-HIF1α信号是驱动乳腺转化的重要局部和系统性机制，具有演变为多发性乳腺癌的较高风险。这一途径可能提供腺泡乳腺癌进展的易于获取的生物标志物。

Keywords:

乳腺癌；细胞生物学；低氧；中性粒细胞；肿瘤学。

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Cell Host Microbe. 20230308

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Tissue-resident Lachnospiraceae family bacteria protect against colorectal carcinogenesis by promoting tumor immune surveillance

组织驻留的Lachnospiraceae菌科细菌通过促进肿瘤免疫监视来抵抗大肠癌的发生

Cell Host Microbe. 2023 Mar 8;31(3):418-432.e8.

doi: 10.1016/j.chom.2023.01.013.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36893736/

Abstract

肠道菌群在结直肠癌（CRC）进展中起着重要作用。然而，组织驻留的共生菌对CRC免疫监视的影响仍不清楚。在这里，我们分析了CRC患者结肠组织中的组织内细菌。我们发现属于Lachnospiraceae菌科的共生菌，包括Ruminococcus gnavus（Rg）、Blautia producta（Bp）和Dorea formicigenerans（Df），在正常组织中富集，而Fusobacterium nucleatum（Fn）和Peptostreptococcus anaerobius（Pa）则丰富于肿瘤组织。组织驻留的Rg和Bp减缓了结肠肿瘤的生长，并促进了免疫能力正常的小鼠中CD8+ T细胞的激活。在机制上，组织内的Rg和Bp降解了抑制CD8+ T细胞活性的溶酪氨酸甘油磷脂，并维持CD8+ T细胞的免疫监视功能。溶酪氨酸甘油磷脂单独可促进肿瘤生长，而注射Rg和Bp则消除了这种促进作用。总的来说，组织内的Lachnospiraceae菌科细菌有助于促进CD8+ T细胞的免疫监视功能，并控制结直肠癌的进展。

Keywords:

CD8+ T细胞；Lachnospiraceae菌科细菌；结直肠癌；溶解酪氨酸甘油磷脂的降解；免疫监视；组织驻留的共生菌。

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Nat Genet. 20230309

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Immune selection determines tumor antigenicity and influences response to checkpoint inhibitors

免疫选择决定肿瘤原抗原性并影响对检查点抑制剂的反应

Nat Genet. 2023 Mar 9.

doi: 10.1038/s41588-023-01313-1.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36894710/

Abstract

在癌症中，进化力量选择逃避免疫系统的克隆。在这里，我们使用免疫dN / dS（免疫肽组中非同义突变与同义突变的比率）分析了> 10,000个原发性肿瘤和356个免疫检查点治疗的转移瘤，以测量群体和个体中的免疫选择。我们将肿瘤归类为免疫编辑的肿瘤，在这类肿瘤中抗原突变被负选择去除，抗原性被消除，从而导致免疫逃逸。只有在免疫编辑的肿瘤中，免疫掠夺才与CD8 T细胞的浸润相关。免疫逃逸的转移瘤经历了最好的免疫治疗反应，而免疫编辑的患者没有受益，这表明有预先存在的抵抗机制。同样，在一个纵向队列中，免疫肽组学结果显示纳武利尤单抗治疗仅移除了非免疫编辑患者的的新抗原，这是总体生存反应最好的群体。我们的工作使用dN / dS区分免疫编辑和免疫逃逸的肿瘤，测量可能的抗原性，并最终帮助预测对治疗的反应。

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Nat Rev Mol Cell Biol. 20230302

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Autophagy and autophagy-related pathways in cancer

自噬和自噬相关途径在癌症中的作用

Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Mar 2.

doi: 10.1038/s41580-023-00585-z.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36864290/

Abstract

维持蛋白质稳态和细胞器的完整性和功能对于细胞稳态和细胞存活至关重要。自噬是介导各种细胞货物运输到溶酶体进行降解和回收的主要机制。大量研究证明，自噬在疾病防御方面具有重要的保护作用。然而，在癌症中，自噬似乎在防止早期肿瘤发展和维持及代谢适应已形成和转移的肿瘤方面起着相互对立的作用。近期的研究不仅探究了自噬在肿瘤细胞内固有功能，还研究了自噬在肿瘤微环境和相关免疫细胞中的作用。此外，还描述了各种自噬相关途径，这些途径与经典自噬不同，部分可利用自噬促进恶性疾病。越来越多的证据表明，自噬及其相关过程如何影响癌症的发展和进展，这有助于指导抑制或促进自噬的基础上设计抗癌治疗的策略。在本综述中，我们讨论和剖析了自噬和自噬相关过程在肿瘤发展、维持和进展过程中的不同功能，概述了关于这些过程在肿瘤细胞和肿瘤微环境中作用的最新发现，并描述了针对癌症中自噬过程的治疗方面的进展。

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Cancer Discov. 20230301

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Reprogramming Cancer into Antigen Presenting Cells as a Novel Immunotherapy

将癌细胞重编程为抗原呈递细胞的新型免疫疗法

Cancer Discov. 2023 Mar 1;CD-21-0502.

doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0502.

PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36856575/

Abstract

治疗性癌症疫苗试图激活肿瘤反应性T细胞，使其能够识别与肿瘤相关的抗原（TAAs）并消灭恶性细胞。在这里，我们提出了一种癌症疫苗方法，利用粒细胞系重编程将癌细胞直接转化为肿瘤重编程抗原递呈细胞（TR-APCs）。使用同种小鼠白血病模型，我们证明TR-APCs获得了粒细胞系表型和功能，处理和呈递内源性TAAs，并强烈刺激TAAs特异性的CD4+和CD8+ T细胞。在体内诱导TR-APC可引起癌特异性T细胞的克隆扩增，建立癌特异性免疫记忆，并最终促进白血病的根除。我们进一步证明了血液系统肿瘤和实体瘤，包括肉瘤和癌瘤，都适合于将粒细胞系重编程为TR-APCs的治疗方法。最后，我们通过从临床原始样本中生成TR-APCs并刺激自体患者来源的T细胞，证明了这种方法的临床适用性。因此，TR-APCs代表了一种广泛适用于临床免疫肿瘤学的癌症疫苗治疗策略。