DNA hypomethylation silences anti-tumor immune genes in early prostate cancer and CTCs

DNA低甲基化导致早期前列腺癌和CTC中的抗肿瘤免疫基因沉默

Cell. 2023 Jun 9;S0092-8674(23)00580-9.

doi: 10.1016/j.cell.2023.05.028.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37327786/

Abstract

癌症通常表现为大量染色质区域低甲基化引起的基因沉默，但这些沉默对肿瘤发生的作用仍不确定。通过高分辨率全基因组单细胞DNA甲基化测序，我们发现40个核心低甲基化区域在前列腺恶性肿瘤最早可检测阶段到CTC中均存在。在这些抑制性区域中，有些甲基化位点逃避沉默，富集细胞增殖相关基因。核心低甲基化区域内转录沉默的基因富集了免疫相关基因。其中最突出的是一个包含五个CD1基因的单个基因簇，这些基因向NKT细胞呈递脂质抗原，以及四个与IFI16相关的干扰素诱导基因，这些基因与先天免疫有关。在免疫能力正常的小鼠中重新表达CD1或IFI16小鼠同源基因，可抑制肿瘤发生，并伴随着抗肿瘤免疫的激活。因此，早期的表观遗传变化可能会影响肿瘤发生，这些变化靶向特定染色体位点上的同位基因。在富集CTC的血液样本中可以检测到低甲基化区域。

Keywords:

CD1A；DNA低甲基化；IFI16；NKT细胞；循环肿瘤细胞；免疫监视；脂质抗原；前列腺癌；单细胞测序；肿瘤发生。

The CD58-CD2 axis is co-regulated with PD-L1 via CMTM6 and shapes anti-tumor immunity

CMTM6通过调控CD58-CD2轴与PD-L1影响抗肿瘤免疫

Cancer Cell. 2023 Jun 5;S1535-6108(23)00181-2.

doi: 10.1016/j.ccell.2023.05.014.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37327789/

Abstract

在癌症免疫逃避中，免疫抑制和免疫激活信号的细胞自主平衡起着关键作用。通过使用患者来源的共培养物、人源化小鼠模型以及在免疫检查点阻断治疗前后活检的黑色素瘤患者组织的单细胞RNA测序，我们发现癌细胞内源性完整表达的CD58及与CD2的结合对于抗肿瘤免疫至关重要，并可预测治疗反应。这一轴线的缺陷通过减弱T细胞激活、损害肿瘤内T细胞浸润和增殖，以及增加PD-L1蛋白稳定性，促进免疫逃避。通过CRISPR-Cas9和蛋白质组学筛选，我们发现并验证了CMTM6对CD58稳定性和在CD58丢失时PD-L1上调的关键作用。CD58和PD-L1之间争夺与CMTM6的结合，决定了它们在内质网回收和溶酶体降解过程中的速率。总的来说，我们描述了一个在癌症免疫中非常关键但尚未受到足够重视的轴线，并为癌细胞如何平衡免疫抑制和免疫激活信号提供了分子依据。

Keywords:

CD2；CD58；CRISPR-Cas9筛选；PDL1；共抑制/共刺激平衡；癌症免疫逃避；癌症免疫学；癌症免疫治疗；免疫检查点阻断；质谱筛选；免疫检查点阻断抵抗；单细胞RNA测序。

Antigen presentation in cancer – mechanisms and clinical implications for immunotherapy

肿瘤抗原呈递的机制及其对临床免疫治疗的影响

Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jun 16.

doi: 10.1038/s41571-023-00789-4.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37328642/

Abstract

在过去的十年中，有效的免疫治疗方法的出现彻底改变了许多类型癌症的临床治疗。然而，只有部分接受这些治疗的患者能够实现长期持久的肿瘤控制。因此，了解临床反应和对治疗的抵抗性的机制对于扩大免疫治疗的临床效果至关重要。在本综述中，我们描述了肿瘤中抗原加工和呈递的分子机制及其临床后果。我们研究了抗原呈递机制（APM）的各个方面如何塑造肿瘤免疫。特别是，我们讨论了HLA等位基因和其他APM组分的基因组变异，强调它们对恶性细胞和免疫细胞免疫肽组的影响。了解APM及其调控方式，以及肿瘤细胞中的变化对于判断患者是否对免疫治疗有反应以及为什么有些患者会产生抗药性至关重要。我们关注了最近发现的影响接受免疫检查点抑制剂患者临床结局的分子和基因组改变。对这些变量如何介导肿瘤-免疫相互作用的深入了解将指导免疫治疗的更精确应用，并揭示新免疫治疗方法的潜在发展方向。

Reshaping of the tumor microenvironment by cellular senescence: An opportunity for senotherapies

细胞衰老重塑肿瘤微环境：衰老治疗的机遇

Dev Cell. 2023 Jun 19;58(12):1007-1021.

doi: 10.1016/j.devcel.2023.05.010.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37339603/

Abstract

细胞衰老是与衰老和疾病（包括癌症）相关的一种应激反应。衰老细胞经历稳定的细胞周期停滞，发生形态和代谢重编程的改变，并产生一种名为衰老相关分泌表型（SASP）的生物活性分泌物。在癌症中，衰老是肿瘤进展的重要障碍。在癌前细胞中诱导衰老可以限制癌症的发生，许多癌症治疗手段部分通过诱导癌细胞衰老来发挥作用。然而，矛盾的是，滞留在肿瘤微环境（TME）中的衰老细胞可能促使肿瘤进展、转移和治疗耐受。在本综述中，我们讨论了存在于TME中的不同类型的衰老细胞，以及这些衰老细胞及其SASP如何重塑TME、影响免疫反应，并影响癌症进展。此外，我们强调了衰老治疗的重要性，包括通过恢复抗肿瘤免疫反应和影响TME来消除衰老细胞，并阻止肿瘤进展和转移的衰老细胞清除剂的使用。

Keywords:

SASP；TME；癌症；衰老；衰老相关分泌表型；衰老细胞清除剂；肿瘤微环境。

Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century

21世纪FDA批准的癌症疗法的趋势

Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 21.

doi: 10.1038/s41573-023-00723-4.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37344568/

Abstract

自世纪之交以来，癌症治疗领域发生了巨大变革，为患者带来了显著的疗效改善。在本综述中，我们总结了2000年1月至2022年10月美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肿瘤治疗产品的趋势，并把这些产品根据其作用机制和主要靶标进行分类。值得注意的是，在此期间，肿瘤适应症批准的速度有所提高，这主要受到靶向治疗批准的推动，同时新的治疗方法的推广速度也有所提高。在批准产品和适应症的数量上，激酶抑制剂是占主导地位的产品类别，尽管免疫检查点抑制剂直到2011年才进入市场，但已经拥有第二多的批准。此外，肿瘤部位不相关的批准的出现和生物标志物确定的人群在批准份额中的比例略有增加。最后，我们讨论了这些趋势对肿瘤治疗产品未来开发的影响，包括新的治疗方法和技术的影响。

Drug repurposing screening and mechanism analysis based on human colorectal cancer organoids

基于人类结直肠癌类器官的药物再利用筛选及机制分析

Protein Cell. 2023 Jun 22;pwad038.

doi: 10.1093/procel/pwad038.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37345888/

Abstract

结直肠癌（CRC）是一种高度异质性的癌症，探索新的治疗方法是一个亟待解决的问题。在这项研究中，我们建立了源于人类CRC肿瘤的类器官，这些类器官很好地代表了原发肿瘤的形态和分子异质性。为了有效地识别结直肠癌的再利用药物，我们开发了一种稳定的基于类器官的药物筛选系统。通过结合再利用药物库和基于计算的药物预测，我们测试了335种药物，并确定了34种具有抗CRC作用的药物。更重要的是，我们对药物反应的转录组进行了详细的分析，并将药物反应特征分为五种代表性模式：诱导分化、生长抑制、代谢抑制、免疫反应促进和细胞周期抑制。在体内建立的患者源类器官异种移植（PDOX）系统中进一步验证了候选药物的抗癌活性。我们发现，fedratinib、trametinib和bortezomib表现出有效的抗癌作用。此外，我们还评估了体外类器官和成对PDOX之间药物反应特征的一致性和不一致性。我们的研究为药物发现提供了一种创新途径，药物反应的代表性转录组特征为开发结直肠癌的新型临床治疗方法提供了宝贵的资源。

Keywords:

结直肠癌；药物再利用；作用机制；类器官；患者来源的类器官异种移植。

Tumor-derived prostaglandin E2 programs cDC1 dysfunction to impair intratumoral orchestration of anti-cancer T cell responses

肿瘤来源的前列腺素E2导致cDC1功能障碍从而损害了肿瘤内的T细胞应答

Immunity. 2023 Jun 13;56(6):1341-1358.e11.

doi: 10.1016/j.immuni.2023.05.011.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37315536/

Abstract

1型经典树突状细胞（cDC1s）在抗癌免疫中起着至关重要的作用。目前认为，保护性的抗癌免疫需要cDC1维持肿瘤内的T细胞应答，但这一功能的调控及其被颠覆是否有助于免疫逃避尚不清楚。在这项研究中，我们发现肿瘤来源的前列腺素E2（PGE2）能编程出cDC1的功能障碍状态，破坏了它们在局部激活抗癌CD8+ T细胞应答的能力。具体机制上，PGE2受体EP2和EP4通过cAMP信号介导了cDC1的功能障碍，这取决于转录因子IRF8的丧失。阻断PGE2-EP2/EP4-cDC1轴可防止肿瘤中cDC1功能障碍，局部恢复抗癌CD8+ T细胞应答，并实现癌症免疫控制。此外，我们还发现在人类cDC1中，PGE2诱导的功能障碍是保守的，并且与癌症患者预后不良相关。我们的研究揭示了一个依赖于cDC1的抗癌免疫肿瘤内检查点，该检查点通过PGE2进行免疫逃避。

Keywords:

T细胞；癌症免疫治疗；树突状细胞；免疫逃避；前列腺素E2；肿瘤微环境。

CD4+ T cell-induced inflammatory cell death controls immune-evasive tumours

CD4+ T细胞诱导的炎症性细胞死亡控制免疫逃避肿瘤

Nature. 2023 Jun 14.

doi: 10.1038/s41586-023-06199-x.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37316667/

Abstract

大多数临床应用的癌症免疫治疗依赖于CD8+细胞毒性T细胞的能力，直接识别和杀死肿瘤细胞。然而，这些策略受到主要组织兼容性复合体（MHC）缺陷肿瘤细胞的出现和免疫抑制性肿瘤微环境形成的限制。近年来，越来越多的研究表明，CD4+效应细胞在独立于CD8+ T细胞的情况下也能对抗肿瘤免疫作出贡献，但是如何释放其全部潜力的策略尚有待确定。在这项研究中，我们描述了一种机制，即少量CD4+ T细胞足以消除逃脱了CD8+ T细胞杀伤的MHC缺陷肿瘤。我们发现，CD4+效应T细胞优先聚集在肿瘤侵袭边缘，与MHC-II+CD11c+抗原呈递细胞相互作用。1型辅助T细胞定向的CD4+ T细胞和先天免疫刺激使肿瘤相关的髓系细胞网络重编程为干扰素激活的抗原呈递和iNOS表达的肿瘤杀伤效应表型。总之，CD4+ T细胞和肿瘤杀伤性髓系细胞协同诱导远端的炎症性细胞死亡，间接消除了干扰素不应答和MHC缺陷肿瘤。这些结果证明了CD4+ T细胞和先天免疫刺激剂在临床上具有开发潜力，作为一种补充CD8+ T细胞和自然杀伤细胞直接细胞毒活性的策略，推进癌症免疫治疗。

The neuroscience of cancer

癌症的神经科学

Nature. 2023 Jun;618(7965):467-479.

doi: 10.1038/s41586-023-05968-y.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37316719/

Abstract

神经系统在整个生命周期中调控组织干细胞和前体细胞群。类似于其在发育过程中的作用，神经系统正在逐渐成为癌症的关键调控因素，从肿瘤发生到恶性生长和转移扩散。各种临床前模型在一系列恶性肿瘤中表明，神经系统活动可以控制癌症的发生，并对癌症的进展和转移产生强大影响。与此同时，癌症也会重塑和劫持神经系统的结构和功能。这种神经系统和癌症之间的相互作用既发生在局部肿瘤微环境中，也发生在全身范围内。在肿瘤微环境中，神经元和胶质细胞能够通过旁分泌因子与恶性细胞直接交流，某些情况下还能通过神经元和癌细胞进行突触交流。此外，间接相互作用通过循环信号以及对免疫细胞迁移和功能的影响在远处发生。这种在神经系统、免疫系统和癌症之间的交流（无论是在全身范围还是局部肿瘤微环境中）调节促肿瘤炎症和抗癌免疫。因此，阐明癌症的神经科学需要神经科学、发育生物学、免疫学和癌症生物学等领域的跨学科合作，这可能推进许多最难治疗的恶性肿瘤的有效治疗。

Autonomous IL-36R signaling in neutrophils activates potent antitumor effector functions

自主IL-36R信号在中性粒细胞中激活强大的抗肿瘤效应功能

J Clin Invest. 2023 Jun 15;133(12):e162088.

doi: 10.1172/JCI162088.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37317970/

Abstract

虽然免疫疗法的快速发展已经彻底改变了癌症治疗，但只有少数患者能够从中获得临床益处。消除较大的、已建立的肿瘤似乎依赖于激活和调动先天和适应性免疫系统组件，以产生强烈和全面的免疫应答。因此，寻找这类药物是一个迫切的医疗需求，因为它们在癌症治疗领域中非常稀缺。在这项研究中，我们发现IL-36细胞因子可以调动先天和适应性免疫力量，重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME），并通过宿主造血细胞中的信号传导介导强大的抗肿瘤免疫应答。IL-36信号以细胞固有的方式调节中性粒细胞，不仅极大地增强了它们直接杀死肿瘤细胞的能力，还促进了T细胞和NK细胞的应答。尽管中性粒细胞在肿瘤微环境中的富集通常与不良预后结果相关，但我们的结果强调了IL-36的多效应和治疗潜力，可将肿瘤浸润中性粒细胞转变为强大的效应细胞，并调动先天和适应性免疫系统，以实现实体肿瘤中持久的抗肿瘤应答。因此，我们的研究为开发新型癌症免疫疗法提供了一个有希望的方向。

Keywords:

免疫学；免疫治疗；先天免疫；中性粒细胞；肿瘤学。

Tumor-associated fibrosis impairs immune surveillance and response to immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer

肿瘤相关纤维化损害非小细胞肺癌免疫监视和免疫检查点阻断反应

Sci Transl Med. 2023 Jun 7;15(699):eadh8005.

doi: 10.1126/scitranslmed.adh8005.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37285399/

Abstract

非小细胞肺癌（NSCLC）是导致癌症相关死亡的主要原因。尽管免疫检查点阻断已经提高了许多NSCLC患者的生存率，但大多数患者未能获得长期效益。了解导致NSCLC免疫监视减弱的因素对于改善患者预后至关重要。在这项研究中，我们发现人类NSCLC中含有大量纤维化，这与T细胞浸润减少相关。在小鼠NSCLC模型中，纤维化的诱导导致肺癌进展增加，T细胞免疫监视受损，免疫检查点阻断疗法的效果减弱。与这些变化相关，我们观察到纤维化导致数量和功能受损的树突状细胞以及可能导致免疫抑制的巨噬细胞表型改变。在癌症相关成纤维细胞中，我们观察到Col13a1表达群体的独特变化，这些细胞产生趋化因子招募巨噬细胞和调节性T细胞，同时限制树突状细胞和T细胞的招募。通过靶向转化生长因子-β受体信号来抑制纤维化，可以增强T细胞反应并改善免疫检查点阻断的疗效，但仅在化疗背景下如此。总之，这些数据表明，在NSCLC中，纤维化导致免疫监视减少和对检查点阻断反应不佳，并强调抗纤维化疗法作为克服免疫治疗耐药的候选策略。因此，我们建议在NSCLC的治疗中，应该考虑使用针对纤维化的治疗方法，以提高患者的治疗效果和生存率。

Transcriptional control of pancreatic cancer immunosuppression by metabolic enzyme CD73 in a tumor-autonomous and -autocrine manner

肿瘤自主和自分泌方式下代谢酶CD73对胰腺癌免疫抑制的转录调控

Nat Commun. 2023 Jun 8;14(1):3364.

doi: 10.1038/s41467-023-38578-3.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37291128/

Abstract

癌细胞代谢有助于建立免疫抑制的肿瘤微环境。细胞表面CD73是ATP代谢中的关键酶，其表达异常会导致细胞外腺苷的积累，对肿瘤浸润的淋巴细胞会产生直接抑制作用。然而，我们对CD73对肿瘤细胞内负免疫调节相关信号分子和转导途径的影响还了解甚少。因此，本研究旨在探讨CD73在胰腺癌免疫抑制中的多功能作用。胰腺癌是一个理想的模型，因为它具有癌症代谢、免疫微环境和免疫治疗耐药性之间的复杂相互作用。我们发现，在多种胰腺癌模型中，CD73特异性药物与免疫检查点阻断联合应用可以起到协同作用。通过质谱流式细胞术分析，我们发现CD73抑制剂减少了胰腺癌中肿瘤浸润的Tregs。我们还发现肿瘤细胞自主表达的CD73促进了Treg的招募。通过整合蛋白质组学和转录组学分析，我们确定CCL5是CD73的显著下游效应因子。CD73通过肿瘤细胞自分泌腺苷-Adora2a信号介导的p38-STAT1轴激活转录上调CCL5，从而招募Tregs至胰腺肿瘤，导致免疫抑制微环境。总之，本研究强调了CD73-腺苷代谢以肿瘤自主和自分泌方式转录调控胰腺癌免疫抑制。这些发现有望为开发更有效的免疫治疗策略提供新的思路和目标。

Ferroptosis of immune cells in the tumor microenvironment

肿瘤微环境中免疫细胞的铁死亡

Trends Pharmacol Sci. 2023 Jun 26;S0165-6147(23)00132-3. 

doi: 10.1016/j.tips.2023.06.005.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37380530/

Abstract

铁死亡是一种特殊的细胞死亡形式，它由过氧化脂质的积累引发。铁死亡的特征之一是氧化还原脂质代谢的改变。它在包括癌症在内的多种细胞过程中被发现。诱导铁死亡被认为是一种新颖的杀死肿瘤细胞的方法，特别是对辐射和化疗抵抗的细胞。然而，最近出现了一个新的范式。铁死亡不仅能促进肿瘤细胞死亡，而且还能通过影响先天和适应性免疫应答，在肿瘤微环境（TME）中引起强烈的免疫抑制。在本综述中，我们讨论了铁死亡在抗肿瘤和促肿瘤免疫细胞功能中的双重作用。考虑到其在癌症中的双重作用，我们提出了一些针对铁死亡的策略。

Keywords:

髓样抑制性细胞；癌症；铁死亡；巨噬细胞；单核细胞；中性粒细胞。

Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy

肠道肿瘤相关微生物组特征（GOMS）作为癌症免疫治疗的下一代生物标志物

Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jun 26.

doi: 10.1038/s41571-023-00785-8.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37365438/

Abstract

肿瘤的发生与肠道菌群失调有关，因此对于患有这种情况的个体进行粪便宏基因组测序可能是一种可用于早期诊断多种癌症类型的非侵入性方法。抗生素的使用和肠道菌群组成的预后相关性推动研究人员开发用于检测肠道菌群失调的工具，以实现患者分层和以菌群为中心的临床干预。此外，自从免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤学中出现以来，确定预测其疗效的生物标志物一直是一个未能满足的医学需求。为了解决这个问题，许多研究已经描述了肠道肿瘤微生物组特征（GOMS），包括本文中描述的一项荟萃分析。在这篇综述中，我们讨论了患有不同亚型癌症的患者如何与看似无关的慢性炎症性疾病患者共享多个GOMS，而后者往往具有与健康个体不同的GOMS。我们着重讨论了荟萃分析结果，这些结果描述了与不同癌症类型（808例患者）的ICI临床益处或抗性相关的GOMS模式，其中重点关注了肠道菌群失调的代谢和免疫替代标志物，并提出了将GOMS纳入免疫肿瘤学前瞻性临床试验决策的实用指南。

TRIM28 promotes the escape of gastric cancer cells from immune surveillance by increasing PD-L1 abundance

TRIM28通过增加PD-L1丰度促进胃癌细胞免疫监视逃逸

Signal Transduct Target Ther. 2023 Jun 26;8(1):246.

doi: 10.1038/s41392-023-01450-3.

PubMed:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37357254/

Abstract

免疫检查点阻断（ICB）为胃癌（G.C.）治疗提供了新的机遇。进一步提高ICB疗法的效果需要理解免疫检查点上游调控。在本研究中，我们通过CRISPR-Cas9基因组全面筛选，确认TRIM28是胃癌细胞中PD-L1（一种检查点蛋白）最显著的调控因子之一。TRIM28可以直接与PD-L1结合，并通过抑制PD-L1的泛素化和促进PD-L1的SUMO化来稳定PD-L1。此外，TRIM28促进了TBK1的K63多聚泛素化，激活了TBK1-IRF1和TBK1-mTOR途径，从而增强了PD-L1的转录。我们发现，TRIM28与胃癌细胞中的PD-L1呈正相关。此外，466例胃癌患者的队列研究显示高TRIM28表达提示预后不良，这一观察在分析公开数据库数据时也得到证实。异位表达TRIM28促进小鼠肿瘤生长，增加PD-L1的表达，并抑制T细胞激活。使用PD-L1或TBK1抑制剂可以显著减轻TRIM28诱导的肿瘤进展。此外，联合使用TBK1抑制剂和CTLA4免疫检查点阻断剂对胃癌具有协同作用，这提供了一种新的治疗策略。