杂志名称：Cancer Discov.

发表日期：2023.10.12

DOI：10.1158/2159-8290.CD-23-0584.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37824278/

影响因子：28.2

胰腺导管腺癌(PDAC)因其侵袭性以及有效治疗手段的缺乏，仍然是一种致命性极高的恶性肿瘤。已有的药物在满足PDAC患者需求方面几乎无一能够达到预期效果，这主要是因为我们对PDAC独特的肿瘤免疫微环境(TME)理解不足。为了找出可以药物化的免疫抑制TME调节器，我们运用正位PDAC模型对激酶和膜蛋白质进行了CRISPR筛选。该研究发现，RIPK2在细胞毒性T细胞的免疫逃避过程中起着关键作用，而对RIPK2进行遗传或药物干预可以使PDAC对抗PD-1免疫疗法敏感，从而延长生存期或甚至完全消除肿瘤。机制研究显示，肿瘤内源性RIPK2的消除会破坏纤维化的TME，并通过消除NBR1介导的自噬-溶酶体降解恢复了MHC-I表面水平。这些研究结果为由RIPK2抑制和抗PD-1免疫疗法组成的新型组合疗法提供了理论依据。

这篇研究为胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗提供了新的可能性和方向。作者利用CRISPR筛选发现，受体相互作用蛋白激酶2 (RIPK2) 在PDAC的免疫逃避中发挥关键作用。更为重要的是，他们证明了通过遗传或药物干预RIPK2，可以使PDAC对抗PD-1免疫疗法敏感，从而延长患者的生存期或甚至完全消除肿瘤。这一发现对PDAC的治疗具有重大意义，因为PDAC是一种高度致命的恶性肿瘤，目前缺乏有效的治疗方法。此外，作者的研究还揭示了RIPK2在维持肿瘤微环境和抑制免疫应答方面的机制，这对我们理解肿瘤的免疫逃避机制和发展更有效的抗肿瘤策略具有重要价值。总的来说，这项研究可能会推动PDAC的新型组合疗法，包括RIPK2抑制和抗PD-1免疫疗法的发展，对于改善患者的生存率和生活质量具有巨大的潜力。

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