杂志名称：Cancer Cell

发表日期：2023.10.13

DOI：10.1016/j.ccell.2023.09.014.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37863068

影响因子：50.3

肝转移瘤对当前药物疗法，包括免疫疗法的反应往往较差。我们描述了一个慢病毒载体(LV)平台，其可用于选择性地修改肝巨噬细胞，包括库普弗细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，并将I型干扰素(IFNα)传递到肝转移瘤。基因型IFNα的输送延缓了小鼠中结肠癌和胰腺导管腺癌肝转移瘤的增长。IFNα的反应与巨噬细胞的免疫激活、增强的MHC-II限制性抗原递呈和CD8⁺ T细胞疲劳的减少相关。然而，IL-10信号的增加、特性显示I型调节性T细胞(Tr1)特性的Eomes CD4⁺ T细胞的扩展和CTLA-4的表达与治疗抵抗相关。通过结合CTLA-4免疫检查点阻断和IFNα LV输送来精确调控T细胞功能，扩展肿瘤反应性T细胞，在大多数小鼠中实现了完全响应。这些发现支持了一个有前景的治疗策略，有可能为那些有未满足医疗需求的患者提供有效的治疗方法。

本篇论文介绍了一种新的治疗肝转移瘤的策略，即通过体内工程化巨噬细胞重塑肿瘤微环境，从而实现肝转移瘤的清除。研究者利用了一个慢病毒载体平台，用于选择性地修改肝巨噬细胞，包括库普弗细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，并将I型干扰素(IFNα)传递到肝转移瘤。研究发现，这种基因型的IFNα输送可以延缓小鼠肝脏中肿瘤的增长。此外，IFNα的反应与巨噬细胞的免疫激活、增强的MHC-II限制性抗原递呈和CD8⁺ T细胞疲劳的减少有关。研究者们还发现了一些与治疗抵抗相关的因素，包括IL-10信号的增加、Eomes CD4⁺ T细胞的扩展和CTLA-4的表达。然而，通过结合CTLA-4免疫检查点阻断和IFNα慢病毒载体输送，研究者们能够扩展肿瘤反应性T细胞，从而在大多数小鼠中实现完全响应。总的来说，这项研究提供了一种新的治疗肝转移瘤的策略，可能对当前的治疗方案提供重要的补充，尤其是对当前药物治疗效果不佳的患者。

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