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杂志名称：Lancet Oncol.

发表日期：2023.12.19

DOI：10.1016/S1470-2045(23)00541-7.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38134948/

影响因子：51.1

背景：新辅助治疗（Neoadjuvant therapy）是在主要治疗（通常是手术）之前进行的治疗，目的是为了缩小肿瘤的大小，使其更易于手术切除或提高切除的成功率。辅助治疗（Adjuvant therapy）是在主要治疗（如手术）之后进行的治疗，目的在于消灭残留的癌细胞，减少复发的风险，并提高长期存活率。对于局部晚期、可切除的胃癌或胃食管交界处腺癌患者，新辅助和辅助化疗联合免疫检查点抑制剂的好处尚不明确。我们评估了局部晚期、可切除的胃癌或胃食管交界处腺癌患者使用新辅助和辅助帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）加化疗的抗肿瘤活性。

方法：KEYNOTE-585研究是一项在24个国家的143个医疗中心进行的多中心、随机、安慰剂对照、双盲、第三阶段临床研究。符合条件的患者年龄在18岁以上，有未经治疗的局部晚期、可切除的胃癌或胃食管交界处腺癌，东部合作肿瘤组（ECOG）表现状态为0-1。患者通过交互式语音回应系统和集成网络回应系统随机分配（1:1），接受新辅助帕博利珠单抗200毫克静脉注射或安慰剂（盐水）加基于顺铂的双药化疗（主要队列）每3周一次，共3个周期，然后手术，辅助帕博利珠单抗或安慰剂加化疗3个周期，然后辅助帕博利珠单抗或安慰剂11个周期。一个小队列也随机分配（1:1）接受帕博利珠单抗或安慰剂加氟尿嘧啶、多西他赛和奥沙利铂（FLOT）基化疗（FLOT队列）每2周一次，共4个周期，然后手术，辅助帕博利珠单抗或安慰剂加FLOT四个周期，然后辅助帕博利珠单抗或安慰剂11个周期。患者根据地理区域、肿瘤分期和化疗方案进行分层。主要终点是病理完全缓解（病理学结果是在中心实验室或由中心评估团队审查，以确保评估的一致性和准确性）、无事件生存（由研究者审查）和意向治疗人群的总生存期，以及在接受至少一剂研究治疗的所有患者中评估的安全性。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT03221426，目前已关闭招募。

结果：从2017年10月9日到2021年1月25日，共筛查了1254名患者，804名被随机分配到主要队列，其中402名被分配到帕博利珠单抗加基于顺铂的化疗组，402名被分配到安慰剂加基于顺铂的化疗组；203名被分配到FLOT队列，其中100名接受帕博利珠单抗加FLOT，103名接受安慰剂加FLOT。中期分析的主要终点是病理学完全响应率。在主要队列中，帕博利珠单抗组与安慰剂组相比，病理学完全响应率有所提高，但这一差异并未达到统计学显著（帕博利珠单抗组：19.4%，安慰剂组：14.8%；P=0.046）。无事件生存率和总生存率的数据尚未成熟。在所有接受治疗的患者中，与安慰剂相比，帕博利珠单抗的安全性和耐受性与已知的安全性档案一致，未观察到新的安全性信号。

结论：在这项针对局部晚期、可切除的胃癌或胃食管交界处腺癌患者的新辅助和辅助帕博利珠单抗加化疗的多中心、双盲、随机、第三阶段研究的中期分析中，我们观察到帕博利珠单抗组的病理学完全响应率略高于安慰剂组，尽管这一差异没有达到预先设定的统计显著性标准。随着随访的继续，将评估无事件生存率和总生存率的数据。至此，帕博利珠单抗加化疗的安全性档案符合预期，未发现新的安全隐患。未来的分析将提供更多关于帕博利珠单抗在这一患者群体中的临床益处的见解。

这篇论文报告了帕博利珠单抗联合FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和紫杉醇）在局部晚期可切除胃癌或胃食管交界处腺癌患者中的新辅助和辅助治疗效果。该研究为多中心、双盲、随机、第三阶段临床试验，主要评估了病理学完全响应率，帕博利珠单抗组与安慰剂组相比有提高趋势，但未达到统计显著性。尽管如此，治疗安全性和耐受性良好，未出现新的安全问题。

该研究的创新性在于将免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗与传统化疗相结合，探索在胃癌治疗中的潜在功效。这一策略可能为胃癌患者提供新的治疗方向。尽管病理学完全响应率的改善并未达到统计学意义，但该研究展示了免疫疗法在传统治疗之外的应用潜力，有望为未来的治疗方案提供更为个性化和有效的选择。此外，该研究的持续追踪将有助于理解长期生存率方面的影响，为胃癌治疗领域带来新的见解，具有重要的研究意义和临床价值。

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