导 读

原发性免疫缺陷病是指免疫系统出现部分缺失或功能异常的疾病。在原发性免疫缺陷病中，缺陷是由免疫系统本身引起，而不是其他疾病、毒素或药物引起的继发性疾病，继发性免疫缺陷病将在第33章中详细介绍。

目前已发现100多种原发性免疫缺陷病，其中大部分是由突变引起的。在前面的章节中已经介绍了其中的一些疾病，本章也会对此进行回顾。此外，少数原发性免疫缺陷病是由自身免疫引起的。

原发性免疫缺陷病可能导致机体易受到感染和肿瘤侵袭。本章介绍了不同类型的感染所代表的不同类型免疫缺陷及其严重程度，原发性免疫缺陷病的诊断和治疗也会有所涉及。

感染类型有助于判断免疫缺陷类型

在幼儿时期，机体对常见病原体的免疫力尚不完善。因此，幼儿在冬天有三到四次上呼吸道感染是很正常的。但幼儿若出现连续、反复发作的上呼吸道感染或阵发性肺炎，则不常见。健康成年人也会时不时地受到感染，在20岁到60岁期间，大多数健康的人每年都会经历两到三次感染。其中大多数在没有任何医疗干预的情况下病情会自然好转。

然而，反复、罕见或难以治疗的感染是免疫缺陷的一个重要标志，任何需要多疗程抗生素治疗或因感染住院的人都应排查这一可能性。患者所受到的感染类型可以为造成免疫缺陷的原因提供线索（Fig.32.1）。

反复感染包膜细菌是抗体生成缺陷的标志，因为抗体是消灭胞外细菌的关键因素。抗体、免疫球蛋白G（IgG）和IgA在抵抗呼吸道感染中起主要防御作用，而抗体缺乏会导致由肺炎球菌或嗜肺菌引起的反复性呼吸道感染，从而导致支气管不可逆损害或支气管扩张。

葡萄球菌、革兰氏阴性菌和真菌感染会使吞噬细胞数量减少或功能异常。由于某些未知原因，某些补体缺陷易导致脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎（见第20章）。

T细胞和巨噬细胞在识别和消除细胞内感染方面具有特殊作用。T细胞或巨噬细胞缺陷易导致机体感染细胞内病原体，如原生动物、病毒和细胞内细菌，包括分枝杆菌（见Fig.32.1）。

潜伏性疱疹病毒的再激活与T细胞免疫缺陷尤为相关；反复发作的冻疮（单纯疱疹）或带状疱疹（水痘带状疱疹）表明机体可能存在轻度免疫缺陷；复发性念珠菌感染代表TH17通路存在缺陷；疱疹病毒诱导的肿瘤，尤其是卡波西肉瘤（人类疱疹病毒8型[HHV8]）和非霍奇金淋巴瘤（EB病毒[EBV]）是T细胞功能障碍的特征。第35章将进一步讨论这些问题。

T细胞免疫缺陷的严重程度也反映在分枝杆菌感染的方式中（见Fig.32.1）。结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis）是一种毒力很强的病原体，可导致免疫功能正常的人发生肺部感染。而在轻度T细胞免疫缺陷中，该病原体更是能够入侵除肺部以外的其他部分。更严重的免疫缺陷则会导致在环境中常见的低毒分枝杆菌（例如鸟分枝杆菌胞内复合体）的感染。

Fig.32.1 机会性感染的类型也可以帮助判断造成免疫缺陷的原因。

原发性免疫缺陷病的病因

原发性免疫缺陷病的原因可分为：

•突变：突变本身概率较低，但它可能影响免疫系统的任何部分，并导致严重疾病。

•多态性：影响免疫系统所有部分并导致感染的风险增加，这是原发性免疫缺陷病的常见特征。

•多基因疾病：这些相对常见的疾病主要影响抗体。其中一些多基因疾病可能是由自身免疫引起的。

上述病因在 Table 32.1和Fig.32.2中进行了总结。

目前已知有100多种导致免疫缺陷的突变。本书着重介绍导致免疫缺陷的十几种适应性免疫系统相关基因的重要突变。许多突变会导致严重联合免疫缺陷（SCID），这是一种同时影响T细胞和B细胞的疾病。不同类型的SCID均可以表明机体存在非常严重的原发性免疫缺陷，其可由细胞因子γ链受体缺陷和RAG突变引起。

SCID很严重，因为患者的T细胞和B细胞都会受到影响。患有SCID的婴儿若不经过治疗，在出生后几个月内就会死亡。其中一些疾病是自发遗传的（如RAG缺乏症 ，见Box 7.1），可能有家族史。其他类型的SCID包括X连锁SCID（例如，γ链缺陷，见Box 12.2）和高IgM综合征（见Box 16.2），这类患者的母亲和舅舅可能有早亡史。而DiGeorge综合征（见Box 15.1）是由22号染色体大部分易位到其他染色体上引起的，这是非遗传的。

遗传多态性是指某个基因座上存在两个或两个以上的等位基因，且等位基因的频率大于0.01的现象，眼睛颜色就是遗传多态性的一个例子。人类白细胞抗原(HLA)等位基因是多态的，会对一些包括乙肝和HIV在内的感染的严重程度产生影响(见Box 3.1)。

若人类白细胞抗原(HLA)等位基因控制机体不能与病毒多肽结合，那么这类个体受到的感染会更为严重。与HIV风险相关的趋化因子及其受体的多态性将在第33章中讨论。

甘露聚糖结合凝集素(MBL)是一种胶原样蛋白，能结合细菌细胞壁中的糖并激活经典的补体途径(第20章)。MBL和补体的多态性对于机体的感染也会产生影响(Fig.32.3)。多态性对个体的影响很小，只有在对群体的研究中才较为明显。

在受到不同程度的流行性感染影响的人群中，多态性以不同的频率持续存在。最著名的例子是血红蛋白S多态性(镰状细胞性贫血)可预防疟疾，在居住或起源于常发疟疾地区的人群中更为常见。

Table 32.1 原发性免疫缺陷病的原因

多基因疾病是由几个基因的相互作用引起的，环境因素也起到了一定作用。常见变异型免疫缺陷病(CVID)、IgA缺陷和特异性抗体缺陷是相对常见的多基因疾病，它们主要影响抗体的产生。仅有约三分之一的多基因疾病患者较易受到感染，具体原因还不清楚，而大约600人中有1人患有免疫球蛋白缺乏。在IgA缺乏的患者中乳糜泻(第28章)更为常见。

CVID(见Box 32.1)的发病率约为每20000名年轻人中就有1例，对男性和女性的影响相当。CVID是最常见的需要干预的原发性免疫缺陷病，患者的总IgG水平较低，而其他结果（如IgA和IgM水平以及B、T细胞数量）是变化的。

CVID会导致反复发作的呼吸道感染，涉及肠道、皮肤和神经系统的感染也会发生。自身免疫在CVID中很常见，通常包括恶性贫血和甲状腺疾病、关节炎和免疫性血小板减少症。

CVID有遗传的可能，许多患者有家族病史，其为常染色体隐性遗传。然而，CVID的发病较晚，这代表有不明环境因素起着关键作用。

在特异性抗体缺乏的患者中，尽管他们的总IgG正常，但仍有反复感染肺炎球菌或嗜血杆菌的倾向，即使接种疫苗，他们对多糖抗原也无反应，对肺炎球菌抗原的抗体滴度也很低。特异性抗体缺乏通常在婴儿期和脾切除术后短暂出现（见Box 13.1），但它本身确实是一种疾病。

其他一些原发性免疫缺陷是由自身免疫引起的。例如，自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养障碍病（APECED；Box 15.2）患者经常会遭遇严重的复发性念珠菌感染。APECED患者存在中枢耐受性缺陷，并具有多种类型的自身免疫。一些APECED患者产生抗白细胞介素17（IL-17）的自身抗体，导致念珠菌受损反应。

其他没有遗传缺陷的个体会产生抗干扰素（IFN）-γ的抗体。而IFN-γ对于一些病原体的控制起到关键作用，因此这些存在抗干扰素抗体的个体会反复出现分枝杆菌感染的问题（第23章）。由于未知原因，这种情况似乎主要发生在东南亚血统中。

Fig.32.2 以T细胞缺陷为主的疾病，如DiGeorge综合征、ZAP-70和JAK缺陷；B细胞疾病，如X-连锁无丙种球蛋白血症

严重联合免疫缺陷的筛查

如果不进行干细胞移植治疗，出生时患有严重联合免疫缺陷（SCID）的婴儿很快就会死亡。干细胞的移植可以治愈SCID，但必须及时完成，若在出生后不久进行干预，90%的婴儿可以存活，而推迟几个月，则只有50%的婴儿在移植后存活。出于这些原因，许多国家会对新生儿进行SCID筛查，以便对SCID病例进行早期诊断和治疗。

SCID筛查可在干血斑（Guthrie斑）上进行。筛选试验主要检测的是T细胞受体（TCR）基因片段在胸腺中发生基因重排时产生的T细胞切除环（TREC）的存在。在重组过程中未用到的TCR基因片段会被移除，并被放置在切除环中（Fig.32.4），切除环中的DNA存在于一个子细胞内，在有丝分裂过程中不会复制，随着有丝分裂的进行，TREC含量逐渐被稀释。因此，血液中大量的TREC是胸腺产生T细胞的标志，低数量或缺乏TREC则表明未能正常产生T细胞。TREC筛查可以检测SCID和其他T细胞数量减少的疾病。

Fig.32.3 该患者在编码补体C2和C4以及甘露聚糖结合凝集素的基因中遗传了多态性。这些都会降低补体级联的活性，使患者容易受到不寻常的感染。在这张计算机断层扫描中，大脑皮层的环形强化病变是典型的脑脓肿。

原发性免疫缺陷的诊断

因为患有SCID的儿童的T细胞和B细胞有缺陷，他们在出生后的几周内就会受到感染。患有SCID的儿童通常表现为异常或反复感染、发育不良、腹泻、异常皮疹、新生儿死亡或有家族病史，以及淋巴细胞总数非常低(低于1×10⁹/L[10⁶/mL])。对于这类疑似T细胞免疫缺陷的婴儿，可以用流式细胞仪测定淋巴细胞数量来进行检测(第五章)。

抗体缺乏症在婴儿出生后会才会逐渐出现症状，因为婴儿出生时母体免疫球蛋白会通过胎盘转移，这可以在婴儿出生后的前几个月为他们提供保护，某些形式的抗体缺乏，如CVID，甚至直到成年才会表现出来。

抗体缺乏最常见的指征是慢性或复发性细菌性呼吸道感染，通常检测的是IgG、IgA和IgM含量。对于免疫球蛋白水平低的患者，首先应排除继发性免疫缺陷的原因，如肠道或肾脏的蛋白质丢失。如果总IgS正常，则应检测针对嗜血杆菌和肺炎球菌的特异性抗体。如果上述测试都正常，还需要确保补体或神经营养功能没有明显问题，如慢性肉芽肿性疾病（CGD，第21章），这样才能得出没有免疫缺陷的结论。

Fig.32.4 T细胞受体(TCR)切除环在T细胞发育过程中只产生一次

治 疗

治疗的目的是预防感染。在轻度免疫缺陷的情况下（如特异性抗体缺乏），使用预防性抗生素可能就足够了；而在更严重的抗体缺乏症中，需要免疫球蛋白替代治疗。注射免疫球蛋白是一种被动免疫疗法（第4章，见Box 4.2），需要注射针对多种病原体的抗体，因此，通常会使用数千名正常捐赠者的免疫球蛋白。

献血者需要进行HIV、乙肝、丙肝抗体筛查。虽然IgG的提取制作过程会破坏许多病原体，但通常还需要采取进一步的消毒措施，如巴氏杀菌(加热到56°C)或添加洗涤剂，以降低传播丙型肝炎的风险。

如果怀疑是SCID，并且已排除HIV感染，应将婴儿转诊到专科中心，在那里确认诊断并给予明确治疗(通常是干细胞移植[SCT])。在此之前，需要注意避免患者遭受严重感染，如避免接种活疫苗(如麻疹、腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎)，以及使用预防措施来预防机会性感染，如吉罗维氏肺孢子虫肺炎。

对于SCID和大多数T细胞缺陷的患者，可能需要接受SCT，在第34章中将对SCT进行更全面的介绍。如果婴儿在出现感染之前，即在出生后几周内完成SCT，这样的效果是最佳的，成功率能达到90%。若因为没有合适的供体等原因，无法进行SCT时，可能会尝试对T细胞缺陷的患者进行基因治疗。

基因疗法使用重组技术来纠正患者自身干细胞中的遗传缺陷，然后这些干细胞就可以重建免疫系统。目前已经将它用于一些没有合适干细胞供体的SCID患者。目前为止，基因疗法在其他遗传性疾病中还没有取得成功。

要使基因治疗取得成功，必须满足几个条件：

1.必须确定每个患者的基因突变，并且必须确保纠正这些突变确实会改善患者的病情。一名已被诊断为X连锁SCID的儿童(第12章)接受了基因治疗，纠正突变后，他的单个核淋巴样前体细胞的共同γ链的缺陷得到修复。这种逆转使细胞能够正常增殖，并部分地恢复了这个孩子的淋巴细胞数量，这证明纠正SCID中的突变是具有可行性的。为了让基因疗法发挥作用，基因必须能够安全地到达细胞内。一般的方法是从SCID患者的血液中回收干细胞，将这些干细胞用正常基因转染，通常采用病毒来传递正常基因(Fig.32.5)，治疗所转染的干细胞数量约500个。

2.转染的基因必须具有增殖或生存优势。在X连锁的SCID中，突变位于共同的γ链中，该链构成T细胞生长因子(IL-2，IL-7)受体的一部分，能够正常行使该受体功能的细胞就可以增殖和存活。最初转染的500个细胞，在12个分裂周期后会产生100万个子代T细胞前体，每个都有不同的T细胞受体，这些细胞足以重建所有类型的T细胞群。

3.需要注意的是，在使用基因治疗时不能诱发恶性肿瘤。如果在癌基因旁边插入一个具有活性的启动子基因，则癌基因可能被激活并导致癌症。在最初接受X连锁SCID基因治疗的20名患者中，有5名患者因普通γ链增强子插入了癌基因LMO2而发展为淋巴恶性肿瘤。

在其他原发性免疫缺陷病中也尝试着使用了基因疗法，如CGD(第21章)，这种疾病可以产生正常数量的中性粒细胞，但中性粒细胞未经氧化应激，而氧化应激通常是用于杀死病原体的。在该疾病的治疗中，某些干细胞中的突变得到纠正后产生了一些正常的中性粒细胞，但未能取得长期的成功。

在最初的几周，几乎没有产生正常的中性粒细胞。这可能是因为经过修正的中性粒细胞前体与未修正的中性粒细胞相比并没有增殖或存活优势，导致携带正常基因的中性粒细胞不能完全进入骨髓。

囊性纤维化是最常见的遗传病。突变发生在CFTR基因中，该基因通常在呼吸道、肠道、肝脏和胰腺的上皮细胞中表达。虽然这种异常基因已经被发现多年，并且已经生产出了带有正确基因的逆转录病毒载体，但实验证明，要转染这些靶细胞是非常困难的。

一部分的原因是，与造血干细胞不同，从呼吸道获取细胞来进行基因转染本身就不容易。此外，如果正常基因被成功地转染和表达，将会产生另一个重大的理论问题：免疫系统会将CFTR基因产物识别为“外来”蛋白并产生免疫反应吗？由于上述原因，基因治疗在SCID中尚无良好的应用前景。

Fig.32.5 X连锁严重联合免疫缺陷的基因治疗成功有两个原因：第一，获取干细胞相对简单；第二，转染同样γ链的细胞能够增殖