杂志名称：Nature

发表日期：2023.12.06

DOI：10.1038/s41586-023-06797-9.

PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38057662/

影响因子：64.8

众所周知，髓系细胞能够抑制抗肿瘤免疫反应。然而，促使免疫抑制性髓系细胞状态的分子驱动因素并不为人所熟知。在此研究中，我们利用单细胞RNA测序技术分析了人类和小鼠的非小细胞肺癌（NSCLC）样本，并发现在这两个物种中，2型细胞因子白细胞介素-4（IL-4）是推动肿瘤内浸润的单核细胞衍生的巨噬细胞表型的主要因素。通过一系列条件性基因敲除小鼠实验，我们发现仅在骨髓早期髓系祖细胞中删除IL-4受体α亚单位（IL-4Rα），能够有效减少肿瘤负荷，而在成熟髓系细胞中删除IL-4Rα则无效。在机制上，源自骨髓的嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞产生的IL-4作用于粒细胞-单核细胞祖细胞，通过转录程序引导免疫抑制性、促进肿瘤发展的髓系细胞的形成。因此，消减嗜碱性粒细胞显著降低了肿瘤负荷，并恢复了正常的造血功能。随后，我们启动了一项临床试验，使用IL-4Rα阻断抗体dupilumab与PD-1/PD-L1检查点阻断剂联合治疗，在单独PD-1/PD-L1阻断治疗失败的复发性或难治性NSCLC患者中进行测试。Dupilumab的补充治疗降低了循环单核细胞的数量，增加了肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞，并且在六分之一的患者中，在治疗两个月后实现了几乎完全的临床反应。我们的研究确定了IL-4在癌症中控制免疫抑制性髓系细胞生成的核心作用，为人类免疫检查点阻断疗法提供了一种新的组合疗法，并强调了癌症作为系统性疾病，治疗策略需要不仅仅局限于肿瘤原发部位。

该研究聚焦于非小细胞肺癌（NSCLC）背景下的髓系细胞，揭示了骨髓中IL-4信号轴在促进免疫抑制性髓系细胞的发展中的关键角色。论文通过精确的实验设计和创新的基因敲除手段，阐明了IL-4Rα在髓系祖细胞中的作用对于减轻肿瘤负担至关重要，而成熟髓系细胞中的IL-4Rα则不是关键点。这一发现打破了以往仅关注成熟免疫细胞的研究范式，将研究的视角转向了免疫细胞的发展早期阶段。

此外，该研究还通过临床试验提供了一种新的治疗方案，即结合使用IL-4Rα阻断抗体dupilumab和PD-1/PD-L1检查点阻断剂，为免疫检查点阻断治疗失败的NSCLC患者带来了新的希望。在初步临床试验中，这种组合疗法能够改变患者的免疫环境，增强免疫系统对肿瘤的攻击力。

该论文的创新性在于直接从分子机制的角度解析了免疫抑制的内在驱动因素，并且通过临床试验的初步结果，展示了这种机制研究对于临床应用的巨大潜力。这不仅为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角，也为癌症治疗提供了新的靶点和治疗策略。此外，研究还强调了癌症作为一种系统性疾病，需要全身性治疗策略，而不是仅仅局限于原发肿瘤部位的治疗，这一理念对于未来癌症治疗的发展有着重要的启示意义。

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