上期内容：肿瘤免疫学-第34章 晚期及辅助治疗中黑色素瘤的免疫治疗策略（上）

34.6 细胞因子(IL2, IFN-α, GM-CSF)

白细胞介素-2 (IL-2):

NCI外科分会的一项研究涵盖了36例患者，提供了与伊匹单抗联合使用IL-2的最成熟数据。对比56例单独接受伊匹单抗治疗的患者中6例（17%）完全缓解，以及85例接受伊匹单抗联合gp100肽疫苗的患者中7%的完全缓解率，IL-2的联合使用未增加毒性，并建议进一步探索这一组合。

干扰素-α (IFN):

首个II期试验研究了高剂量IFN与抗CTLA-4药物tremelimumab的联合使用。该研究包括了37例IV期黑色素瘤患者，他们接受了tremelimumab 15mg/kg/疗程，周期为3个周期（1个周期=4周），每12周静脉注射一次，同时给予HDI。从第二疗程开始，HDI通过皮下给药维持。35名可评估患者中，总缓解率为24%（4例完全缓解和5例部分缓解）。38%的患者病情稳定，中位无进展生存期为6.4个月，中位总生存期为21个月，显示该组合具有潜在的加性抗肿瘤活性。

另一个II期试验研究了聚乙二醇化IFN与伊匹单抗的联合。在这项31名患者的研究中，伊匹单抗以3mg/kg剂量给药，同时给予1-3 mg/kg的聚乙二醇干扰素α-2b，持续156周。27名可评估的患者中，4例完全缓解，8例部分缓解，4例病情稳定，13例疾病进展。该联合治疗的反应率为40%，3级毒性率为45%。随着抗PD1治疗的出现，这种组合可能被用来探索与抗PD1的潜在加性效应。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF):

CTLA-4阻断与分泌GM-CSF的肿瘤疫苗组合在一些临床前模型中显示出协同治疗作用，激发了对系统性GM-CSF（沙格司亭sargramostim）是否能增强CTLA-4阻断效果的研究。ECOG在一项随机II期试验中研究了这一问题，该试验涉及245例不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者，比较了伊匹单抗联合沙格拉莫司汀治疗与伊匹单抗单独治疗的效果。患者随机接受伊匹单抗10mg/kg，第1天静脉注射，加上沙格司亭250 μg皮下注射，持续第1至14天，21天一个周期，与单独的伊匹单抗治疗相比。主要终点是总生存期，次要终点包括无进展生存期、安全性和总生存率。在相对较短的中位随访时间（13.3个月）内，联合治疗的总生存期为17.5个月，高于单独治疗的12.7个月，1年生存率为68.9%对52.9%。然而，PFS在两个治疗组间未观察到显著差异（中位PFS均为3.1个月）。这些发现表明需要进一步的研究来阐明联合治疗的潜在益处和较低毒性的观察结果。

34.7 疫苗

gp100疫苗

理论上，将疫苗与抗CTLA4抗体（如伊匹单抗）结合使用具有潜在的吸引力。然而，一项随机III期试验比较了单独使用伊匹单抗、伊匹单抗联合gp100疫苗以及单独gp100疫苗的效果，结果并未显示伊匹单抗与gp100疫苗的联合治疗比单独使用伊匹单抗带来额外益处。NCI外科分会的经验也发布了类似的观察结果。

Talimogene Laherparepvec (T-VEC)

T-VEC是一种改造的单纯疱疹病毒类型1，设计用于在肿瘤内部选择性复制并产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），以增强全身性抗肿瘤免疫反应。在一项针对未切除的IIIB至IV期黑色素瘤患者的随机III期试验中，研究比较了瘤内注射T-VEC与GM-CSF的效果。试验的主要终点是持久缓解率（DRR，即客观缓解持续时间≥6个月），次要终点之一是总生存期（OS）。在436名随机分配的患者中，T-VEC组的DRR（16.3%）显著高于GM-CSF组（2.1%）。T-VEC组的整体有效率更高（26.4%），中位生存期为23.3个月，而GM-CSF组为18.9个月（风险比0.79; P = 0.051）。T-VEC的疗效在IIIB、IIIC或IVM1a期以及未接受过治疗的患者中尤为显著。治疗的耐受性良好，3-4级不良事件发生率低于2%。

Laherparepvec联合Ipilimumab

在一项Ib期试验中，评估了T-VEC与伊匹单抗的联合疗效。从第6周开始，患者在第1周、第4周及之后每2周接受瘤内注射T-VEC，同时每3周静脉注射伊匹单抗（3mg/kg），共4次。主要终点是剂量限制性毒性的发生率，次要终点包括免疫相关反应标准的客观反应率和安全性。在19名可评估的患者中，观察到了3-4级的不良事件。客观缓解率达到了50%，其中44%的患者实现了持久缓解。这些初步数据表明，联合治疗可能比单独使用任一药物更有效。

34.8 BRAF和MEK抑制剂

BRAF抑制剂和MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂（如抗CTLA）的组合在理论上具有吸引力，但在实际应用中发展此类组合疗法并非易事。

Vemurafenib: 一项探索vemurafenib与ipilimumab联合的I期临床试验因几例3-4级肝炎的发生而在仅11例患者入组后提前终止。

Dabrafenib + Trametinib: 与vemurafenib + ipilimumab联合使用的I期试验相比，dabrafenib与ipilimumab的联合应用在I期试验中未出现高发的严重肝炎事件。该试验结果于2014年ASCO年会上报告，目前正进行一项包括30名患者的扩展队列研究。然而，dabrafenib + trametinib与ipilimumab的联合治疗在7名患者入组后因3例严重结肠炎的发生而提前终止，随后未计划继续扩展队列研究。此外，关于dabrafenib和trametinib与抗PD1抑制剂联合的实验数据显示，此类联合可能通过PDL-1表达上调实现潜在的协同作用。

34.9  抗PD1和抗PDL1

PD1是许多肿瘤浸润性淋巴细胞在炎症反应中表达的重要免疫检查点。它有两个配体，PD-L1 (B7-H1)和PD-L2 (B7-DC)。在黑色素瘤中，PD-L1通过与淋巴细胞表面的PD1结合，传递抑制T细胞功能的信号，从而抑制肿瘤部位的T细胞活性。使用抗PD-1和抗PDL-1抗体来阻断这一信号已经显示出显著成功，无论是在反应率方面（黑色素瘤中为30-45%，其他肿瘤类型中为20-30%）还是在相比抗CTLA4抗体更有利的毒性方面。与抗CTLA4相比，使用抗PD1的免疫相关不良事件（irAE）更为罕见且较不严重，尤其是像结肠炎和垂体炎这样的严重事件。

短短几年内，I期试验的结果已经推动了III期试验的开展，促进了Nivolumab和Pembrolizumab用于晚期黑色素瘤的快速批准。这两种药物在晚期黑色素瘤患者中诱导的应答率约为30-45%，甚至在之前对伊匹单抗治疗无效的患者中也有效。这些反应通常非常持久，可长达2-3年。PDL-1在肿瘤中的表达是对任何一种单药治疗反应的一个有效生物标志物，而且这些治疗即使在PDL-1阴性患者中也显示出优于化疗或伊匹单抗的效果。抗PD1在所有黑色素瘤患者中显示优于化疗或伊匹单抗，并在伊匹单抗和靶向治疗失败的患者中有效。抗PD1现已成为除快速进展的BRAF突变型黑色素瘤患者外，所有转移性黑色素瘤患者的首选一线治疗。此外，在抗PD1治疗进展后给予伊匹单抗似乎比在伊匹单抗失败后给予抗PD1更为有效。

在副作用和生活质量方面，从随机试验中可以清晰观察到，Nivolumab和Pembrolizumab的副作用和irAE都比伊匹单抗少，严重程度也低，并且这些药物的生活质量优于化疗或伊匹单抗。特别是，与伊匹单抗相比，抗PD1治疗的结肠炎、肝炎和垂体炎发生率更低。这些毒性的诊断和治疗已被广泛讨论和管理。

总之，抗PD1和抗PDL1单克隆抗体因其在肿瘤学中的广泛影响而令人瞩目，它们已被证实对多种肿瘤类型（包括肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、胃癌、头颈癌、默克尔细胞癌、霍奇金淋巴瘤等）具有活性。

34.10 Nivolumab在III期IB/C-IV期黑色素瘤切除的辅助治疗

2017年7月，Bristol-Myers Squibb在一份新闻稿中宣布，随机试验Checkmate-238在中期分析时达到了主要终点，即无复发生存期（RFS）。与接受伊匹单抗（10 mg/kg）的患者相比，每两周接受一次纳武单抗（3 mg/kg）的患者显示出显著的RFS延长。这一发现标志着纳武单抗在作为辅助治疗用于已切除的III期IB/C至IV期黑色素瘤患者中的潜在优势。

34.11 抗PD1 + 抗CTLA4联合治疗

抗PD1和抗CTLA4这两种免疫检查点抑制剂的联合应用基于它们具有不同的作用机制。抗CTLA4主要在淋巴结的中枢水平发挥作用，通过延续或恢复活化T细胞的诱导和增殖；而抗PD1则主要在肿瘤部位的外周水平发挥作用，通过阻断肿瘤浸润中的PD-L1表达肿瘤细胞及PD-L2表达的浆细胞样树突状细胞对细胞毒性T细胞的抑制作用。2013年的首次报告已显示，这种联合用药显著提高了缓解率至50-60%，完全缓解（CR）率约20%，近完全缓解率显著增加。

进行的一项随机II期试验比较了纳武单抗 + 伊匹单抗与单独伊匹单抗的疗效（2:1比例），该试验的结果在2016年报告。其中95名患者接受联合治疗，47名患者接受单药治疗。在中位24.5个月的随访期间，联合治疗组的2年总生存率为63.8%，单药治疗组为53.6%。联合治疗组中有54%的患者（51/94）报告了3-4级治疗相关不良事件，相比之下，单药治疗组中只有20%的患者（9/46）报告了这些不良事件。

同时，一项针对945名未接受过治疗的患者的随机III期试验，比较伊匹单抗、纳武单抗以及二者联合（1:1:1）的疗效也已启动，其首个关于PFS的结果于2015年发布。联合治疗组的中位PFS（11.5个月）优于单独使用纳武单抗组（6.9个月）以及单独使用伊匹单抗组（2.9个月）（p < 0.001）。PD-L1表达水平（≥5%）在此试验中发挥了重要作用，因为在PD-L1阳性的患者中，单独或联合使用纳武单抗的中位PFS相同（14个月）。而在PD-L1阴性患者中，联合治疗的PFS（11.2个月）比单独使用纳武单抗的PFS（5.3个月）更长。联合治疗的3级或4级不良事件发生率最高，达55%，而纳武单抗为16.3%，伊匹单抗为27.3%。在PD-L1阳性肿瘤患者中，伊匹单抗 + 纳武单抗的联合治疗似乎不太可能优于单独使用纳武单抗。然而，对于PD-L1阴性肿瘤患者，联合治疗可能会优于单独使用纳武单抗。

34.12 其他联合治疗：抗PD1将是核心

总体而言，未来几年中，免疫治疗组合可能成为最活跃的药物开发领域之一。一旦成功突破耐受性问题，甚至可能进一步开发如抗LAG3等候选分子，并与OX40、CD137等激动剂联合使用。主要针对肿瘤微环境中的其他免疫抑制机制的策略，例如吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制、TGF-β阻断、调节性T细胞（Treg）耗竭和血管生成抑制等，可能特别有效地增强或挽救仅靠抗PD-1/PD-L1单药治疗所达到的肿瘤反应。

基于临床前的证据，目前有几种IDO抑制剂正在临床研究中，它们既被用作单药治疗，也与CTLA-4和PD-1抑制剂联合使用。最近的报道显示，pembrolizumab联合IDO抑制剂epacadostat在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤（melanoma）的反应率令人满意。这一成果导致了在黑色素瘤（NCT02752074）中开展III期试验探索该联合治疗方案，并最近宣布将该III期项目扩展到非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、膀胱癌和头颈癌。

目前正在进行大量的联合治疗试验。现在还为时过早，无法确定下一个疗效显著的治疗方案。